The research of Saad J. Kenderian, M.B., Ch.B., and his team is centered on the development and optimization of novel-engineered T cell therapy approaches for the treatment of cancer. His team collaborates with other teams and centers within Mayo Clinic and has several research efforts in early-phase clinical trials.

Research platforms of the T Cell Engineering Lab include:

• Improving CAR-T cell efficacy. The lab is investigating several strategies to enhance the activity of CAR-T cells. These include secondary modification of CAR-T cells and combination strategies with monoclonal antibodies, small molecules, peptides and other immunotherapeutic strategies.
• Preventing CAR-T cell toxicities. The lab is exploring methods to reduce severe toxicities that are associated with CAR-T cell therapy, including cytokine release syndrome and neurotoxicity. Current strategies include secondary modification of CAR-T cells and combination strategies with monoclonal antibodies or small molecule inhibitors.
• Expanding engineered cellular therapy. The lab is investigating applying the principles of CAR-T cell therapy to other cancers and autoimmune disease.
• Producing CAR-T cells more efficiently. Two strategies are being researched in the lab: generating CAR-T cells in vivo (bypassing the need for ex vivo expansion) and generating nonviral CAR-T cells.
• A platform for in-house production of CAR-T cells for clinical trials.

Improving CAR-T Cell Therapeutic Efficacy

Despite the success and FDA approval of CAR-T cell therapy in hematological malignancies, the durable response rates are low, and most patients relapse within the first two years after CAR-T cell therapy. Mechanisms of failure of CAR-T cell therapy include tumor escape, inhibition of T cells by tumor microenvironment and intrinsic T cell defects.

Using viral and nonviral constructs, synthetic biology tools, mouse models, and patient samples from CAR-T cell clinical trials, the laboratory has identified key genes of T cell resistance and different components of the tumor microenvironment that induce CAR-T cell suppression. The laboratory team is developing strategies to overcome this resistance.

Preventing CAR-T Cell Toxicities

The main limiting toxicities after CAR-T cell therapy include the development of cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity, which are life-threatening and can be fatal. The development of CRS is related to rapid expansion of T cells and subsequent cytokine release and is typically treated with IL-6 receptor blockade and steroids. However, the use of steroids is associated with suppression of CAR-T cells and inhibition of their functions. The mechanisms of neurotoxicity are not well understood, and no effective treatment is available. Steroids are used routinely in the clinic, but their efficacy in reducing the severity of neurotoxicity is unclear.

The laboratory team has utilized preclinical models and patient samples to gain insights into mechanisms of neurotoxicity post-CAR-T cell therapy, and to develop strategies to prevent and mitigate these toxicities.

Saad J. Kenderian, M.B. Ch.B. 및 그의 팀의 연구는 암의 치료를 위한 새로운 공학 T 세포 치료 접근법의 개발과 최적화에 초점을 맞추고 있다. 그의 팀은 Mayo Clinic 내의 다른 팀 및 센터와 협력하고 있으며 초기 단계의 임상 시험에서 몇 가지 연구 노력을 기울이고 있다.

T Cell Engineering Lab의 연구 플랫폼은 다음과 같습니다.
• CAR-T 셀의 효율성 향상 연구소는 CAR-T 세포의 활동을 강화하기 위한 몇 가지 전략을 조사하고 있습니다. 여기에는 CAR-T 세포의 2차 수정과 단경 항체, 작은 분자, 펩타이드 및 기타 면역 치료 전략이 포함된다.
• CAR-T 세포 독성 방지 이 연구소는 사이토카인 방출 증후군, 신경 독성 등 CAR-T 세포 치료와 관련된 심각한 독성을 줄이기 위한 방법을 연구하고 있다. 현재 전략으로는 CAR-T 세포의 2차 수정과 단경 항체 또는 소분자 억제제와의 결합 전략이 있다.
•공학적 셀룰러 치료 확대 연구소는 CAR-T 세포 치료의 원리를 다른 암과 자가 면역 질환에 적용하는 것을 조사하고 있습니다.
• CAR-T 셀을 보다 효율적으로 생성합니다. 실험실에서 두 가지 전략이 연구되고 있다: 체내 CAR-T 세포 생성 (체외 확장의 필요성 전달)과 비바이러스 CAR-T 세포 생성.
•임상시험을 위한 CAR-T 세포의 자체 생산을 위한 플랫폼.

CAR-T 세포 치료 효과 개선

혈액학적 악성종양에서 CAR-T 세포 치료의 성공과 FDA 승인에도 불구하고, 내구 반응률은 낮고, 대부분의 환자들은 CAR-T 세포 치료 후 처음 2년 이내에 재발한다. CAR-T 세포 치료의 실패 메커니즘은 종양 탈출, 종양 미세 환경에 의한 T 세포 억제, 내재 T 세포 결함 등이다.

실험실은 CAR-T 세포 임상시험의 바이러스 및 비바이러스 구조, 합성생물학 도구, 마우스 모델, 환자 샘플을 사용하여 T 세포 내성의 핵심 유전자와 CAR-T 세포 억제를 유도하는 종양 미세 환경의 다양한 구성 요소를 확인했다. 실험실 팀은 이러한 저항을 극복하기 위한 전략을 개발하고 있다.

CAR-T 세포 독성 방지

CAR-T 세포 치료 후 주요 제한 독성으로는 생명을 위협하고 치명적일 수 있는 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 신경독성 등이 있다. CRS의 개발은 T 세포의 빠른 확장과 이후의 사이토카인 방출과 관련이 있으며, 일반적으로 IL-6 수용체 차단과 스테로이드로 처리된다. 그러나 스테로이드의 사용은 CAR-T 세포의 억제와 그들의 기능 억제와 관련이 있다. 신경독성의 메커니즘은 잘 이해되지 않으며, 효과적인 치료법이 없다. 스테로이드는 병원에서 일상적으로 사용되지만, 신경독성의 심각성을 줄이는 데 있어 그 효능은 불분명하다.

실험실 팀은 CAR-T 후 신경 독성 세포 치료의 메커니즘에 대한 통찰력을 얻고 이러한 독성들을 예방하고 완화하기 위한 전략을 개발하기 위해 사전 임상 모델과 환자 샘플을 활용했다. 

https://www.mayo.edu/research/labs/t-cell-engineering/research/focus-areas?_ga=2.74845524.774245849.1618706468-986183895.1618706468