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MAP 치료 지침 가나 키누 맙
1 치료 지침
이 문서의 목적은 COVID-19로 유발 된 폐렴 환자에게 시토카인 분비 증후군 (CRS)에 대한 카나 키누 맙을 투여하기위한 치료 가능한 의사에게 모든 이용 가능한 제품 정보를 제공하는 것입니다. 환자의 치료 의사는 Novartis 약품 요청을 진행하기 전에 모든 지역 보건 당국의 규정을 준수해야합니다.
다음과 같은 비 임상 및 임상 경험, 위험 및 혜택을 포함한 약물의 개요는 최신 Investigator 's Brochure (IB) 및 / 또는 승인 된 제품 정보를 참조하십시오.
？ 현재 사이토 카인 분비 증후군 (CRS) 치료 나 COVID-19 유발 폐렴 환자에서 카나 키누 맙에 대한 임상 경험은 없습니다
o 가나 키누 맙은 중증 COVID-19 환자의 사이토 카인 프로파일 링을 고려한 CRS에서 사용될 수 있으며, 이는 인터루킨 (IL) -1, IL-2, IL-7, IL-6, 과립구-콜로니 자극 수준의 상승과 관련이있다. 인자, 인터페론 -γ 유도 성 단백질 10, 단핵구 화학 유인 단백질 1, 대 식세포 염증성 단백질 1-α 및 종양 괴사 인자 -α [Mehta et al 2020; Zhou et al 2020].
？ 카나 키누 맙의 말기 반감기는 22.9 일 내지 25.7 일 범위이다 (따라서, 카나 키누 맙의 완전한 제거는 투여 후 60 내지 100 일일 것이다).
？ 심각한 감염 경고 : Canakinumab은 심각한 감염 발생률과 관련이 있습니다. 따라서, 환자는 카나 키누 맙으로 치료하는 동안 및 치료 후에 감염의 징후 및 증상이 있는지주의 깊게 모니터링해야합니다.
？ 의사는 감염, 재발 성 병력 또는 심각한 감염을 유발할 수있는 근본적인 상태의 환자에게 카나 누누 맙을 투여 할 때주의를 기울여야합니다.
노바티스는 치료 의사에게 새로운 안전 정보를 지속적으로 제공 할 것입니다. 승인되지 않은 적응증에 대한 카나 키누 맙의 사용을 고려할 때 신중한 이익 / 위험 평가를 수행해야하며, COVID-19 환자 경험이 효능 부족 또는 용인 할 수없는 안전 위험을 나타내지 않으면 카나 키누 맙에 대한 접근이 제공 될 것입니다.
2 프로그램 폐쇄 / 환자 전환 사양
이 프로그램은 다음과 같은 자격을 갖춘 환자를위한 카나 누누 맙에 대한 액세스를 제공합니다.
？ 대체 치료 옵션이 사용 가능하거나
？이 환자 집단에서 카나 누누 맙의 전반적인 혜택 / 위험 프로파일의 변화
3 환자 자격
3.1 관리 액세스 별 기준
canakinumab에 대한 관리 액세스를 제공하려면 다음 기준을 충족해야합니다.
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？ 치료 의사, 보건 당국, 기관 또는 정부로부터 독립적 인 요청하지 않은 요청을 접수해야합니다.
？ 치료 대상 환자는 COVID-19 관련 심각하거나 생명을 위협하는 질병 또는 상태를 가지고 있으며이 환자에 대해 비교할 수 있거나 만족스러운 대체 치료법이 없습니다.
？ 환자가 임상 시험에 적격이거나 등록 할 수 없습니다.
？ 치료 사용의 잠재적 위험을 정당화 할 수있는 잠재적 인 환자 혜택이 있으며, 치료할 질병이나 상태의 상황에서 잠재적 위험이 불합리하지 않습니다.
？ Novartis는 제품을 충분히 공급하고 있으며 제품을 제공한다고해서 진행중인 임상 시험 또는 전체 개발 프로그램을 방해하지는 않습니다.
？ 위에 기술 된 액세스 규정은 현지 법률 및 규정에 따라 허용됩니다.
3.2 포함 기준
？ 나이 18 세 이상;
？ PCR 또는 기타 승인 된 진단 방법에 의해 또는 COVID-19의 추정 진단 (다른 호흡 원인은 배제되고 COVID-19 테스트 보류)에 의한 SARS-CoV-2 바이러스의 임상 진단;
？ COVID-19 유발 폐렴으로 입원;
？ 높은 CRP 또는 페리틴 수준;
？ 체중 ≥ 40kg.
3.3 배제 기준
？ 적격 환자는 카나 키누 맙과 유사한 화학 등급의 약물 또는 대사 산물에 과민증 이력이 없어야합니다.
？ 카나 키누 맙 치료 개시일에; 생물학적 면역 조절제 또는 면역 억제제 (TNF 억제제 및 항 -IL-17 제를 포함 하나 이에 제한되지 않음) 로의 치료. 천식 및 아토피 성 피부염에 대한 면역 조절제 (국소 또는 흡입)는 전신 저용량 코르티코 스테로이드 (예 : 하루에 ≤10 mg 프레드니손);
？ 카나 키누 맙을 투여하기 전에 3 주 이내에 토 실리 주맙의 사용;
？ 의심되거나 알려진 활성 박테리아, 곰팡이 또는 기생충 감염 (COVID-19 제외);
？ 호중구 감소증이있는 환자 (ANC <1000 / mm3);
？ 카나 키누 맙 투여 전 5 년 반감기 또는 30 일 (둘 중 더 긴 기간) 이내에 시험 약물로 치료.
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4 투약 정보
현재 COVID-19- 유발 폐렴 환자의 사이토 카인 분비 증후군 (CRS) 치료에서 카나 키누 맙에 대한 임상 경험은 없으며, 이는 승인 된 징후가 아닙니다.
제안 된 카나 키누 맙 용량은 2 시간에 걸쳐 정맥 내 (i.v.) 주입 된 250mL의 5 % 덱 스트로스에서 600mg이다 (40-60kg 사이의 환자의 경우하기 표 참조).
복용량은 대략 10 mg / kg을 초과해서는 안됩니다.
체중 별 카나 키누 맙 용량
5 % 포도당 250 mL의 카나 키누 맙
체중
카나 키누 맙의 용량
바이알의 부피 (150 mg / mL)
> 60kg
600 mg
4.0 mL
40에서 60kg
450 mg
3.0 mL
4.1 제안 된 복용량과 투여 경로에 대한 이론적 근거
i.v. 이용 가능한 안전 데이터에 의해 뒷받침되는 높은 카나 키누 맙 용량의 전달 (아래 참조)은 약리학 적 활성 IL-1β의 빠른 감소를 보장하고, IL-1 β 신호를 몇 시간 내에 한계 수준으로 감소시킬 것으로 예상된다.
따라서 제안 된 최대 총 복용량은 750mg i.v.이며, 10mg / kg i.v와 동일합니다. 75kg 환자에서. 체중 정규화는 복잡성을 추가하기 때문에 유용하지 않은 것으로 간주되었습니다. 고용량 성인 환자에서 카나 키누 맙 용량은 일반적으로 항체의 클리어런스가 체중과 선형보다 덜 증가하기 때문에 체중으로 조정되지 않는다.
10mg / kg 또는 600mg 정맥 내 용량. 카나 키누 맙은 288 명의 환자 또는 건강한 지원자 (3 세 초과의 어린이 포함)에서자가 염증 상태, 통풍성 관절염, 천식, 제 2 형 당뇨병 및 안구 상태의 발달 프로그램에서 단일 또는 반복 투여 량으로서 이전에 조사되었다. 카나 키누 맙은 모든 연구에서 안전하고 견딜 수 있었으며, AE, 실험실 또는 활력 징후의 분석으로 확인 된 안전성 문제는 없었다. [IB 버전 18 Aug 2019].
4.2 현재 승인 된 적응증에서의 투여
피하 투여되는 카나 키누 맙에 대한 현재 승인 된 투약 요법 (미국 또는 EU)은 다음을 포함한다 :
1. Still 's disease의 경우, 체중이 7.5kg 이상인 성인, 청소년 및 2 세 이상 어린이의 복용량은 4mg / kg (최대 300mg)입니다.
2. cryopyrin 관련 주기성 증후군 (CAPS)의 경우 4 세 이상의 성인, 청소년 및 어린이의 복용량은
o 체중이 40kg을 초과하는 환자의 경우 150mg (일부 적응증에서 최대 600mg)
체중이 15kg 이상 40kg 이하인 환자의 경우 2mg / kg
o 체중이 7.5 kg 이상이고 15 kg 미만인 환자의 경우 4 mg / kg
2-4 세 미만의 어린이의 경우 체중이 7.5kg 이상인 환자의 경우 4mg / kg
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권장 치료 기간은 적응증에 따라 다르며 일반적으로 임상 적으로 필요한 경우 승인 된 적응증에서 4 주마다 반복됩니다. IB 또는 승인 된 정보 제품을 참조하십시오.
과다 복용 경험이 제한되어 있습니다. 초기 임상 시험에서, 환자 및 건강한 지원자는 급성 독성의 증거없이 정맥 내 또는 피하로 투여되는 10 mg / kg의 높은 용량을 받았다.
4.3 병용 약물
심각한 감염의 발생률 증가는 TNF 억제제와 함께 다른 IL-1 차단제의 투여와 관련이있다. TNF 억제제와 함께 카나 누누 맙을 사용하는 것은 권장하지 않습니다. 심각한 감염의 위험이 높아질 수 있습니다.
4.3.1주의 및 / 또는 조치가 필요한 허용 된 병용 요법 (해당되는 경우)
카나 키누 맙에 대한 공식적인 약물-약물 상호 작용 연구는 수행되지 않았다.
카나 키누 맙과 같은 IgG 유형 모노클로 날 항체의 제거 경로는 소분자의 대사 경로와 구별된다. IgG 기반 분자는 간에서의 단백질 분해, 망상 내피 시스템 (RES)에 의한 제거 및 비특이적 세포 내 이입과 같은 과정의 조합에 의해 체내에서 제거되는 반면, 소분자 약물은 전형적으로 CYP450- 매개 산화 경로를 통해 제거된다. 따라서 카나 키누 맙의 약동학에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
간 CYP450 효소의 발현은 IL-1β와 같은 만성 염증을 자극하는 사이토 카인에 의해 억제 될 수있다. 따라서, 카나 키누 맙과 같은 강력한 사이토 카인 억제 요법이 도입 될 때 CYP450 발현이 정상화 될 수있다. 이는 용량이 개별적으로 조정되는 치료 지수가 좁은 CYP450 기질에 임상 적으로 관련이 있습니다.
이러한 유형의 의약품으로 치료되는 환자에서 카나 키누 맙의 개시시, 효과 또는 활성 물질 농도의 치료 모니터링을 수행하고 필요에 따라 의약품의 개별 용량을 조정해야한다.
IB 또는 승인 된 제품 정보를 참조하십시오.
4.3.2 금지 된 병용 요법
잠재적 인 약물-약물 상호 작용에 대해서는 위를 참조하십시오. IB 또는 승인 된 제품 정보를 참조하십시오.
4.4 환자 중단
환자는 언제든지 어떤 이유로 든 자발적으로 치료를 철회 할 수 있습니다.
치료 의사는 환자가 계속해서 환자의 건강에 해를 끼칠 것으로 판단되면 환자의 치료를 중단하거나 환자를 치료에서 철회해야합니다
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환자는 치료 의사의 재량에 따라 또는 환자의 동의 철회에서 허용 할 수없는 독성, 질병 진행 및 / 또는 치료가 중단 될 때까지 치료를 계속할 수 있습니다.
5 제품 공급
제품은 치료 장소의 지정된 담당자가 수령하고 안전하고 올바르게 취급 및 보관해야하며 치료 의사 및 지정된 장소 담당자 만 액세스 할 수있는 안전한 장소에 보관해야합니다. 수령시 제품은 IB에 지정된 지침 또는 승인 된 제품 정보에 따라 보관해야합니다.
5.1 폐기 및 파괴
제품의 폐기는 현지 법률 / 규정을 따라야합니다. 남은 약물은 현장에서 직접 파기하거나 해당 작업을 수행 할 수있는 적절한 자격을 갖춘 해당 국가의 제 3 자에게 보낼 수 있습니다.
6 canakinumab 치료 시작 전 권장 환자 모니터링 매개 변수 / 평가
？ 활력 징후, 신장 및 체중을 포함한 신체 검사.
？ 흉부 엑스레이 및 산소 포화도.
？ 심전도 (ECG) : QTc 간격 보고서가있는 표준 12 리드 ECG.
？ 임신 검사 (가임 연령의 여성에게 권장) : 카나 키누 맙을 시작하기 전에 혈청 임신 검사를 실시해야합니다.
？ 헤모글로빈, 헤마토크릿, 차이가있는 총 WBC 수 및 혈소판 수를 포함한 혈액학.
？ 요소 또는 BUN, 크레아티닌, 총 단백질, 총 빌리루빈, 알칼리 포스파타제, AST (SGOT), ALT (SGPT), 칼슘, 리파제, 아밀라제, 칼륨, 마그네슘 및 인을 포함한 화학.
？ 병용 약물 : 섹션 4.3을 참조하십시오.
？ 부작용 발생시 동의 시점부터 지속적으로 모니터링해야합니다. 섹션 9를 참조하십시오.
6.1 환자 의료 및 약물 이력
카나 키누 맙을 시작하기 전에 각 환자에 대한 관련 병력을 노바티스에 제공해야합니다.
잠재적 감염 (사이토 메갈로 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스 -6, B 형 간염 바이러스, C 형 간염 바이러스 및 결핵 포함)을 평가해야하며, 존재하는 경우 환자는 재 활성화에 대해 면밀히 모니터링해야합니다.
카나 키누 맙과 같은 인터루킨 -1 (IL-1) 억제제의 사용이 결핵 재 활성화 위험을 증가시키는 지 여부는 알려져 있지 않다. 치료를 시작하기 전에 모든 환자는
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활동성 및 잠재 성 결핵 감염에 대해 평가되었습니다. IB 또는 승인 된 제품 정보를 참조하십시오.
6.2 안전성 및 내약성 평가
가임기 여성의 경우, 카나 키누 맙을 시작하기 전에 혈청 임신 검사를 권장합니다.
카나 키누 맙을 시작하기 전에 다음 테스트를 수행해야합니다.
？ 생명 징후
？ 혈액학 (CBC)
？ 간 및 신장 기능 검사를 포함한 화학
？ 12 리드 ECG
7 데이터 수집
7.1 데이터 수집의 이론적 근거
MAP의 주요 목적은 약물에 대한 액세스를 제공하고 데이터를 수집하지 않는 것입니다. 그러나, 스폰서가 MAP에 환자의 입원을 승인하고 (2 항 참조) 지속적인 환자 혜택에 대한 스폰서를 보장하기 위해 최소한의 정보를 얻을 것입니다.
표준 안전보고를 제외하고 현지 법률, 규정 또는 지침에 의해 허용되지 않거나 권장되지 않는 경우 데이터 수집이 면제 될 수 있습니다.
7.2 수집 할 데이터 유형
다음 범주의 데이터가 수집됩니다.
？ 환자 인구 통계
？ 기준선에서의 질병 특성
？ 기본 병용 약물
？ 카나 키누 맙 치료 용량
？ 치료 시작 14 일 후 각 환자에 대한 후속 정보
표준 안전보고는 섹션 8에 따라 수행되며 환자 혜택에 대한 정보는 후속 조치로 수집되어 요청 승인 후 14 일 후에 치료 의사에게 보내집니다.
현지 규정에서 요구하지 않는 한 추가 정보는 수집되지 않습니다
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8 안전보고 요구 사항
안전 정보를 지역 보건 당국 및 / 또는 EC / IRB에보고하는 것은 지역 규제 요건을 따라야합니다. Novartis에 안전 정보를보고하는 것은 COVID 19의 맥락에서 제품 공급에 대한 일반 조건의 조항을 따라야하며 관리 액세스를위한 Novartis 유해 이벤트 양식을 사용하여 해당 Novartis 지역 환자 안전 부서로 보내야합니다. 안전 정보보고에 대한 자세한 내용은 섹션 8.1에 설명되어 있습니다.
8.1 이상 반응보고
치료 의사는 (a) 심각한 부작용 (SAE) 및 (b)를 포함하되 이에 국한되지 않는 제품의 안전에 관한 모든 관련 정보를 Novartis 지역 환자 안전 부서에보고하는 것은 자신의 책임임을 인정합니다. 해당 지역 법률 및 규정에 따라 지역 보건 당국 및 윤리위원회 / IRB에 제출 된 추가 안전 보고서.
9 환자의 사전 동의
환자에게 사전 동의는 현지 규제 요구 사항 및 기관 정책에 따라 이루어져야하며 치료 의사의 책임입니다.
10 참고
Mehta et al 2020; COVID-19 : 사이토 카인 폭풍 증후군과 면역 억제를 고려하십시오. thelancet.com 2020 년 3 월 13 일 온라인에 게시https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30628-0
Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y 등 중국 우한에서 COVID-19를 가진 성인 입원 환자의 사망률에 대한 임상 과정 및 위험 요인 : 후 향적 코호트 연구. Thelancet.com ？？？？？？
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