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코미녹스
  • 20/05/31 11:40
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gregory16 자기 소개가 없습니다.

코미녹스

KOMINOX항암제 Kml001
  1. 1특징 및 장점go
  2. 2기존 비소제제와의 차이go
  3. 3작용기전go
  4. 4항암효과go
    5. 5 항암효과go
> 특징 및 장점
IdentificationKml001 (Kominox)
화학물질명Sodium metaarsenite
분자식 NaAsO2
분자량 129.9 g/mol
순도> 99.8%
물에서의 용해도 > 98 %
생체 흡수율 94.5% 이상

코미녹스는 sodium metaarsenite를 주 효능성분으로 하는 비소계 항암제로, 물에 대한 용해도와 생체 흡수율이 높아 경구용 항암제로 개발되고 있습니다.
지금까지의 전임상/임상 데이터의 안전성 프로필을 비교하면 주사용 제제로 개발된 arsenic trioxide에 비해 뛰어난 안전성을 보여 주었습니다.
전이암 동물모델, 임상의 몇몇 케이스에서 유효성이 확인되고 있습니다.

> 기존 비소제제와의 차이

Arsenic trioxide와 비교했을 때 물에 대한 용해도가 매우 높고 상대적으로 안전한 약물입니다.
X-ray chrstallography 데이터에 의하면 두 물질은 전혀 다른 분자 구조를 가지고 있습니다.









NaAsO2(코미녹스)
As2O3 (As4O6) (Arsenic trioxide)


랫트 경구 독성LD50
41.6 mg/kg
14.6 mg/kg

용해도
> 98 %
> 3.7 %


분자구조

Na+ and [AsO2]n？

Na+ and [AsO2]n？

X-ray crystallographic data from Acta Cryst. (2004). C60, m215-m218
X-ray crystallographic data from P. Ballirano, A. Maras (2002). Refinement of the crystal structure of arsenolite, As2O3
> 작용기전- 암세포 텔로미어 공격

· 정상세포의 이상 발현으로 변이가 발생된 세포가 암세포 임.
· 초기 종양(암) 형성과정은 정상세포의 염색체 끝에 붙어 있는 텔로미어가 침식되면서 짧아져 변이세포인 암세포가 형성됨.
· 이러한 과정에서 발생된 암세포는 텔로미어가 짧아 곧 사멸할 것 같지만 텔로머라아제라는 효소의 발현으로 계속 분열하면서 유지되는 특성을 갖고 있음
· 암세포의 생성과정을 보면 정상세포의 텔로미어 이상으로 암이 발생된 것이므로 암을 치료하려면 암세포의 텔로미어를 항암요법의 중요한 표적으로 정해야 한다는 것이 코미팜의 주장임.
· 코미팜의 신약(NaAsO2)는 암세포의 염색체 끝에 붙어 있는 텔로미어와 결합하여 암세포를 사멸시키는 기전을 갖고 있음.
· 부작용을 최소화 시키면서 암을 치료할 수 있는 것은 짧은 텔로미어를 갖고 있는 암세포에 감수성이 매우 높지만, 긴 텔로미어를 갖고 있는 정상세포에는 데미지를 주지 않기 때문임.(Telomeric Sequences and Erosion 논문참조)



텔로미어 길이 & 암환자 생존율





Clinical Cancer Research (2007) 13(23): 037-7043
Telomere DNA Content Predicts Breast Cancer？Free Survival Interval



뇌종양, 유방암 환자를 대상으로 확인한 결과. 암세포의 텔로미어가 짧을수록 암의 전이성, 공격성이 높고 환자의 생존율이 낮았습니다.









텔로미어 길이에 따라 코미녹스 항암효과는 차이를 보입니다.
텔로미어 길이 & 코미녹스 항암효과






Clinical Cancer Research (2008) 14(14): 4593-4602



코미녹스는 텔로미어 길이가 짧은 암세포에 대해서 높은 항암효과를 발휘합니다.

텔로미어 제한절편 길이가 각각 2.5 kb와 13 kb인인 PC3세포와 H1838 세포의 metaphase FISH 결과도 이를 뒷받침합니다. 텔로미어 길이가 짧은 PC3 암세포에 코미녹스를 처리한 후 72 시간 경과시점에 염색체 말단의 텔로미어 (붉은색으로 염색)가 소실된 것을 확인할 수 있습니다.








코미녹스 결합으로 질량/전하량 변화
코미녹스의 항암 기전



Kml001 binding to (TTAGGG)3 by MALDI






Clinical Cancer Research (2008) 14(14): 4593-4602


Modified after Blackburn EH, Nature 2000:408:53-56





코미녹스에 의한 텔로미어 소실은 약물이 텔로미어 서열에 직접 결합함으로써 유도되는 것으로 확인되었습니다.

코미녹스 약물과 텔로미어 서열의 결합은 MALDI mass 분석법으로 확인되었습니다.


PC-3 세포의 사멸을 유도하는 농도보다 훨씬 높은 농도에서도 telomerase 효소 활성도의 큰 변화는 확인할 수 없었습니다.

이것은 기존 arsenic trioxide의 작용기작과 차별화되는 점입니다. Telomerase 활성 억제제는 텔로미어의 alternative lengthening 기작을 통해 극복될 수 있기 때문에 항암제로서 성공 가능성이 낮다고 보고되었습니다.


텔로미어에 직접 결합함으로써, 빠른 텔로미어 소실을 유도하고 이것은 암세포의 세포노화 (senescence)와 세포사멸(apoptosis)을 초래합니다.




> 작용기전-암줄기세포 공격


암줄기세포에 대한 효과- FACS
암줄기세포에 대한 효과 - Clonogenic assay






Kml001 effect on the DCV SP profile for DU145/Pac200. The gated SP is identified based on the PgP inhibitor Verapamil (VP). In the presence of Kml001 the gated SP is reduced by 38%.


Growth of the unsorted cells, SP ？ and the SP + fraction from the prostate cancer cell line DU145/Pac200 and DU145/Doc50




Mol Pharmacol . August 2012 82:310-321



코미녹스는 또한 암줄기세포를 감소시키는 기작을 가지고 있습니다.
암줄기세포는 암의 약물 내성, 전이, 재발의 원인이라고 생각되고 있습니다.


Dye Cycle Violet (DCV) Side Population profile 방법을 이용하여 암줄기세포로 추정되는 Side Population cell을 분리할 수 있습니다.
내성을 획득하기 전의 암세포 (DU145)와 파크리탁셀 항암제 내성을 획득한 암세포 (DU145/Pac200)를 비교한 결과 암줄기세포로 추정되는 Side Population 비율이 내성획득세포에서 40~50 배 높습니다.

약물 내성 DU145/Pac200 세포에 대한 코미녹스의 효과를 확인한 결과 Kml001에 의해 암줄기세포로 추정되는 Side Population cell이 38% 감소하는 것으로 나타났습니다.


파크리탁셀 내성을 갖는 DU145/Pac200세포에서 IC50값의 농도(6 μM)로 코미녹스를 처리했을 때 군집형성이 30% 억제되었습니다.

도세탁셀 내성을 갖는 DU145/Doc50 세포에서 IC50값의 농도(6 μM)로 코미녹스를 처리했을 때 군집형성이 90% 이상 억제되었습니다.

암줄기세포 (SP + fraction )를 분리하여 코미녹스를 처리한 결과 84%의 군집형성 억제 효과를 확인하였습니다.





· 현재의 세포독성 항암제는 주로 성숙 암세포 집단을 사멸시키지만 암 줄기세포를 박멸할 수는 없다.
  결과적으로 암은 재발하여 전이암 형태를 띠고 종양은 보다 공격적인 암 줄기세포로 구성된다.

· 전이암을 치료하기 위하여는 성숙 암세포와 암 줄기세포 모두를 제거할 수 있는 치료제가 필수적이다.

· 과학적 연구결과에 따르면 전이암의 생성에 있어 암 줄기세포의 역할은 100%에 가깝다.
  당사가 개발하고 있는 코미녹스는 원발성 암에 민감한 암세포들로부터 전이된 전이암들의 암 줄기세포를 99% 사멸할 수 있는 능력을 갖고 있다.

> 항암효과 : 동물모델에서의 항암 효과

Antitumor effect of kominox in a xenograft nude mouse model

암동물 모델에서 코미녹스의 항암 효과를 확인한 결과입니다.
> 항암효과 : 암세포 사멸 실험 결과

호주의 국영연구기관의 Nano-Technology Testing 방식으로 신약(PAX-1, KML001)의 항암효과 측정을 위하여 실시한 200여개의 암세포 사멸 실험 결과

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