인간 염색체의 DNA 염기 서열을 거의 완벽하게 해독해 낸 X염색체 '유전체 조립((genome assemblies)'이 미국 센터 크루즈 캘리포니아대(UCSC) 연구팀에 의해 완성됐다.

인간 염색체의 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝까지 DNA 염기 서열을 완전히 밝혀낸 건 처음이라고 과학자들은 밝혔다.
 

이 프로젝트를 추진하는 컨소시엄은 '텔로미어에서 텔로미어까지'라는 의미의 'T2T(telomere-to-telomere)'로 불린다.
 

CHM 13이라는 인간 세포주에서 유래한 이 유전체 조립은 현재의 '준거 유전체'인 GRCh 38의 공백을 대부분 채워 넣었다. 따라서 유전체의 연속성, 완결성, 정확성 등에서 기존의 어떤 것보다 우수하다고 연구팀은 자평한다.
 

이 완결판은 인간 생물학과 진화에서 미지의 영역으로 남은 유전자 변이와 질병의 상관성 등을 규명하는 데 기여할 거로 보인다. 이번에 채워진 인간 유전체의 빈칸 가운데 일부는, 특히 돌연변이가 많이 생기는 영역에 속해 주목된다.
 

인간 유색체의 DNA 해독 결과가 처음 나온 건 20여 년 전이다. 그러나 기존 유전체 조립에는 분석 기술의 미달로 염기 서열을 확인하지 못한 빈칸이 곳곳에 있었다.
 

인간 유전체에서 흔히 발견되는 '반복 DNA 서열'은 특히 난제로 꼽힌다. 기존 기술을 쓰면 짧게 읽히는 경우가 많아, 조각 그림 퍼즐을 풀 듯이 해독 결과를 다시 짜 맞춰야 하기 때문이다.
 

이렇게 짧게 읽히는 반복 서열은 서로 거의 같게 보이기도 하고, 반복 횟수나 재조합 방법을 알아낼 만한 실마리도 전혀 없다고 한다.

짧게 읽히는 '반복 서열' 난제, 나노포어 시퀀싱으로 해결
 

연구팀은 '나노포어 시퀀싱(nanopore sequencing)' 같은 '극도로 길게 읽기(ultra-long reads)' 기술로 이 문제를 극복했다.
 

반복 구간에 끝없이 펼쳐진 수십만 개의 염기 서열도 이 기술을 쓰면 비교적 수월하게 해독할 수 있었다.
 

논문의 교신저자인 UCSC 유전체 연구소의 캐런 미가 연구원은 2018년, 나노포어 기술이 인간 유전체 완전 해독의 잠재력을 가졌다는 요지의 공동 논문을 발표했다. 미가 박사는 T2T 컨소시엄의 공동 설립자이기도 하다.
 

그러나 완결판에 가까운 이번 유전체 조립도 100%엔 미치지 못한다고 한다. 극히 일부지만 동원체(centromere)에 풀지 못한 복합 단절이 있다는 것이다.
 

동원체는 세포 분열기에 염색체가 방추사와 결합하는 부위로, 반복 DNA 해독이 어렵기로 유명하다.
 

실제로 연구팀이 들여다본 X염색체 동원체는 310만개의 염기쌍을 포괄할 만큼 반복 빈도가 높았다. 나노포어 시퀀싱 기술은 기대하지 않았던 소득도 안겨줬다.
 

연구팀은 메틸레이션에 의한 후성 유전적 변이 염기를 찾아낸 데 이어 X염색체 동원체에서 흥미로운 메틸레이션 패턴을 발견했다.
 

이런 유형의 후성유전 변이는 염기 서열을 바꾸지 않지만, DNA 구조와 유전자 발현에 큰 영향을 미친다.
 

미가 박사는 T2T에 대해 "여러 관점에서 공개 컨소시엄이 추진하는 공동체 프로젝트라고 할 수 있다"라면서 "많은 사람이 자신의 시간과 개인 자원을 공공 이익을 위해 쏟아붓고 있다"라고 말했다.
 

면역 치료제는 PD-1 같은 면역관문 억제 단백질을 차단한다. 킬러 T세포에 걸렸던 브레이크를 풀어 암세포 공격력을 증강하는 것이다.

이 기발한 치료법은 등장하자마자 치료 효과가 클 것으로 기대를 모았다. 하지만 지금까지 나타난 결과는 기대 수준에 크게 미달한다고 봐야 한다.

그런데 킬러 T세포의 '면역 기억 관문(immune memory checkpoint)'을 차단하면 암의 재발 방지에 특히 효과적이라는 연구 결과가 나왔다.
 

과학자들은 뉴로필린-1(NRP1)이란 단백질이 이 과정에서 핵심 역할을 한다는 것도 밝혀냈다.

미국 피츠버그대 의대의 다리오 A. A. 비냘리 암 면역학 교수팀은 15일(현지시간) 저널 '네이처 면역학(Nature Immunology)'에 관련 논문을 발표했다.
 

연구팀은 T세포 표면에 존재하는 NRP1 단백질의 발현을 차단하면 다른 면역관문 분자처럼 암의 성장을 억제할 거로 예상했다. 하지만 생쥐의 T세포 표면에서 이 단백질을 제거해도 아무런 변화가 일어나지 않았다.
 

그래서 특정 암을 기억하는 면역계의 능력에 NRP1이 어떤 작용을 하는지 실험했다.
 

암 환자가 종양을 제거한 뒤 다른 부위에 암이 재발하는 것을 모방해, 똑같은 경로로 생쥐에게 암이 생기게 조작한 뒤 NRP1의 작용을 관찰했다.
 

그 결과, T세포에서 NRP1을 제거한 생쥐는 2차 종양의 발생과 성장이 억제됐고, 면역관문 억제 치료에 더 긍정적으로 반응했다. 실제로 피부암과 두경부암 환자의 혈액에서 분리한 T세포를 연구한 결과도 비슷했다.

병세가 악화한 두경부암 환자는, 면역 기억을 가진 킬러 T세포의 NRP1 수위가 초기 암 환자보다 높았고, 이런 T세포 수는 더 적었다.
 

면역치료를 여러 번 받은 말기 피부암 환자도 T세포의 NRP1 수위가 높은 것과 연관해 면역치료 반응은 저조했고, 면역 기억 T세포도 적었다.
 

비냘리 교수는 "항암 면역이 어떻게 제어되는지를 이해할 수 있는 완전히 새로운 영역"이라면서 "장기 항암 효과를 촉진하고 고양하는 새로운 치료 기회를 제공할 수 있을 것"이라고 말했다.
 

NRP1을 표적으로 작용하는 약은 이미 개발됐고, PD1 억제 면역 치료제와 병행 투여하는 용도로 임상시험이 진행되고 있다.
 

연구팀은 이 과정에서 면역 기억의 항암 작용에 대해 더 많은 사실이 밝혀질 것으로 기대한다.

글락소 다발성 골수종 신약 12대 0 허가권고

집중적인 치료전력 환자용으로 개발 벨란타맙 마포도틴

글락소스미스클라인社는 FDA 항암제 자문위원회(ODAC)가 자사에 의해 개발이 진행 중인 혈액암 치료제 벨란타맙 마포도틴(belantamab mafodotin)과 관련, 찬성 12표？반대 0표로 허가권고 심사결과를 도출했다고 14일 공표했다.

자문위 위원들이 최소한 4회에 걸쳐 치료를 진행한 전력이 있는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자들에게서 벨란타맙 마포도틴 단독요법이 나타낸 효능이 위험성을 크게 상회함이 입증되었다는 데 일치된 의견을 집약했다는 것이다.

다만 2명의 자문위원들은 최종표결에 참여하지 않았다고 글락소스미스클라인 측은 설명했다.

여기서 최소한 4회 치료전력이 있다는 것은 환자들이 면역조절제, 단백질 분해효소 저해제 및 항-CD38 항체 등을 사용해 집중적인 치료를 진행한 전력이 있다는 의미이다.

벨란타맙 마포도틴은 인간화 항 B세포 항 B세포 성숙화 항원(BCMA) 모노클로날 항체의 일종이다.

글락소스미스클라인社의 악셀 후스 항암제 연구？개발 담당대표는 “자문위가 난치성 질환의 일종인 데다 치료대안 선택의 폭이 제한적인 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자들을 치료하는 데 벨란타맙 마포도틴이 발휘할 수 있는 잠재력을 인정해 준 것에 감사의 뜻을 전하고 싶다”며 “FDA와 협력해 심사절차가 빠른 시일 내에 종결될 수 있도록 힘쓸 것”이라고 말했다.

자문위는 본임상 ‘DREAMM-2 시험’을 포함한 ‘DREAMM 시험’ 프로그램에서 확보된 자료를 근거로 이번에 허가권고 의견을 내놓은 것이다.

이 중 ‘DREAMM-2 시험’은 집중적인(heavily) 치료를 진행한 전력이 있는 피험자들을 충원한 후 현행 표준요법제로 치료를 진행했음에도 불구, 다발성 골수종 증상이 악화된 환자들을 대상으로 이루어진 시험례이다.

시험에 착수한 후 6개월차 시점에서 도출된 자료를 분석한 주요 시험결과는 의학 학술지 ‘란셋 온콜로지’誌에 지난해 12월 ‘재발성 또는 불응성 다발성 골수종에 벨란타맙 마포도틴이 나타낸 효과(DREAMM-2 시험): 2개 환자그룹, 무작위 분류, 개방표지 임상 2상 시험’ 제목의 보고서로 게재된 바 있다.

한편 FDA는 자문위의 허가권고 심사결과를 벨란타맙 마포도틴의 승인 유무를 결정하는 과정에서 참조할 예정이다.

앞서 FDA는 지난 2017년 벨란타맙 마포도틴을 ‘혁신 치료제’로 지정한 데 이어 올초에는 ‘신속심사’ 대상으로 지정하기도 했었다.

벨란타맙 마포도틴은 현재 유럽 의약품감독국(EMA)에서도 심사가 진행 중이다.

다만 벨란타맙 마포도틴은 아직까지 전 세계 어느 국가에서도 허가를 취득하기 이전의 단계에 있는 약물이다.