FDA, 재발성 혹은 치료저항성 맨틀세포림프종 환자에 대한 최초의 세포 기반 유전자치료제 승인

2020년 7월 24일 미국 FDA는 다른 치료에 반응하지 않거나 치료 후 재발한 성인 맨틀세포림프종(mantle cell lymphoma, MCL) 환자에 대한 세포 기반 유전자 치료법인 Tecartus(brexucabtagene autoleucel)를 승인함. 키메라 항원 수용체 (chimeric antigen receptor, CAR) T세포 치료제인 Tecartus는 MCL의 치료를 위해 FDA가 승인한 최초의 세포 기반 유전자 치료제임.

“치료하기 어려운 질병을 위한 새로운 치료법의 발견에 엄청난 진전이 있었다. 이 승인은 이 유망한 새로운 의학 분야의 과학적 진보를 이용해서 암과 싸우기 위해 환자 자신의 면역체계를 활용하는 맞춤형 치료의 또 다른 예이다”라고 FDA의 Center for Biologics Evaluation and Research의 센터장인 Peter Marks는 말했음. “우리는 유전자 치료 분야에서 계속 발전하고 있으며 유망한 새로운 의학 분야의 혁신을 지원하기 위해 노력하고 있다.”

MCL은 드문 형태의 암성 B세포 비호지킨 림프종으로 보통 중년 이상에서 발생함. MCL 환자의 경우 신체가 감염과 싸우는 것을 돕는 백혈구의 일종인 B세포가 림프절에서 종양을 형성하기 시작하여 몸의 다른 부분으로 빠르게 퍼지는 암세포로 변함.

Tecartus의 복용량은 환자 자신의 면역체계를 이용하여 림프종에 대항할 수 있도록 만들어진 맞춤 치료제임. 백혈구의 일종인 T세포는 림프종 세포의 표적화 및 사멸을 용이하게 하는 새로운 유전자를 포함하도록 수집되고 유전학적으로 변형됨. 변형된 T세포는 환자에게 다시 주입됨.

Tecartus의 안전성과 효능은 치료저항성 혹은 재발성 MCL 환자 성인 60명에 대한 임상시험에서 첫 객관적 반응 후 최소 6개월 간 추적관찰을 거쳐 확립됨. Tecartus 치료 후 완전한 관해율은 62%였으며, 객관적 반응율은 87%였음.

Tecartus는 고열 및 독감 같은 증상을 유발하는 CAR-T세포의 증식 및 활성화에 전신적으로 반응하는 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS) 및 신경독성에 대한 경고를 전달함. CRS와 신경독성은 치명적이거나 생명을 위협할 수 있음. Tecartus의 가장 흔한 부작용은 심한 감염, 혈구 수 감소, 면역체계 약화임. 치료로 인한 부작용은 일반적으로 치료 후 첫 1-2주 이내에 나타나지만, 그 후에도 부작용이 나타날 수 있음.

CRS 및 신경독성의 위험성 때문에 Tecartus는 안전한 사용을 보장하는 요소(elements to assure safe use, ETASU)를 포함한 위험 평가 및 완화 전략(risk evaluation and mitigation strategy, REMS)으로 승인을 받았음. Tecartus의 위험 완화 조치는 또 다른 CAR-T세포 치료제인 Yescarta에 대한 현 REMS 프로그램의 조치와 동일함.

☞ Yescarta와 그에 대한 FDA 승인(2017): https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-car-t-cell-therapy-treat-adults-certain-types-large-b-cell-lymphoma

Tecartus의 장기적 안전성을 추가적으로 평가하기 위해 FDA는 Tecartus로 치료받은 환자에 대한 시판 후 관찰 연구를 수행하도록 제조사에게 요구했음.

Tecartus는 신속 승인(Accelerated Approval) 경로에 따라 승인되었으며 우선 심사 대상(Priority Review) 및 혁신치료제(Breakthrough Therapy)로 지정되었음. Tecartus는 희귀질환에 대한 약물 개발을 지원하고 장려하기 위해 인센티브를 제공하는 Orphan Drug로도 지정받았음. Tecartus의 임상 적용은 교차 기관 접근 방식을 사용하여 검토되었음. 임상적 검토는 FDA의 Oncology Center of Excellence에 의해 설계되었으며, CBER이 검토의 다른 모든 측면을 수행하고 최종 승인 결정을 내렸음. FDA는 생명을 구할 잠재력을 가진 효과적이고 안전한 치료제를 지원하기 위해 노력하고 있음.

☞ FDA의 신속 승인 제도: https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval

☞ 우선 심사 대상 제도: https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/priority-review

☞ 혁신치료제 지정 제도: https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/breakthrough-therapy

☞ Orphan Drug 지정 제도: https://www.fda.gov/industry/developing-products-rare-diseases-conditions/designating-orphan-product-drugs-and-biological-products

미국 보건복지부(Department of Health and Human Services) 산하기관인 FDA는 인간용 및 동물용 의약품, 백신 및 기타 인체용 생물제제, 그리고 의료기기의 안전, 효과 및 보안을 보장함으로써 공중보건을 보호함. FDA는 또한 미국의 식품, 화장품, 건강보조식품, 전자파 발생 제품에 대한 안전과 보안, 그리고 담배 규제에 대한 책임을 담당하고 있음.     

자료 출처: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cell-based-gene-therapy-adult-patients-relapsed-or-refractory-mcl

영국 제약회사 아스트라제네카의 '파시가'(Farxiga) 매출이 향후 4년 동안 두 배 이상 증가할 것이라고 브라이언 가르니에가 전망했다. 아스트라제네카는 만성 신장병 환자 치료를 위한 임상3상에서 파시가가 사망 위험과 신장 기능 악화를 크게 줄였다고 밝혔다. 파시가는 원래 당뇨병 치료제이지만 심혈관 사망과 심부전 입원 위험을 낮추는 치료제로 지난 7월 미국의 승인을 받아 가격 경쟁이 있는 당뇨병 시장에서 나왔다고 브라이언 가르니에는 설명했다. 두 개의 지표가 나오는 가운데 파시가의 매출이 2026년에 30억 달러를 상회할 것이라고 브라이언 가르니에가 전망했다

화이자가 코로나19 팬데믹으로 인한 어려움에도 불구하고 순이익과 매출이 전망치를 상회했다고 발표하며 연간 가이던스를 상향조정해 주가가 28일(현지시간) 개장전 거래에서 3.4% 급등했다. 이번 실적은 화이자가 바이오엔테크와 코로나19 백신 후보제품의 후기 실험을 시작했다고 발표한 뒤 나온 것이다. 화이자의 순이익은 34억 3000만 달러, 주당순이익은 61센트로 전년 동일기간의 50억 5000만 달러, 89센트에서 하락했다. 1회성 비용을 제외한 조정주당순이익은 전년의 80센트에서 78센트로 하락했지만 팩트셋 전망치 67센트를 상회했다. 매출은 11% 하락한 118억 달러를 기록했지만 팩트셋 전망치 115억 8000만 달러를 상회했다. 화이자는 2020년 조정주당순이익 가이던스를 기존의 2.82~2.92달러에서 2.85~2.95달러로 높였고 매출 가이던스도 485억~505억 달러에서 486억~506억 달러로 높였다. 주가는 올 해 들어서 4.2% 하락했고 동일기간 다우지수는 6.9% 하락했다.

[컨슈머타임스 안우진 기자] 급성심근경색 환자가 발병 이후 항혈소판제와 비스테로이드성 소염진통제를 병용할 경우 소염진통제를 투약하지 않은 환자에 비해 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관사건 발생 위험도가 7배, 출혈사건 발생 위험도가 4배 높은 것으로 나타났다.

고려대학교 구로병원 심혈관센터 최철웅 교수 연구팀 (고려대학교 구로병원 심혈관센터 최철웅, 강동오 교수, 고려대학교 의학통계학교실 안형진 교수, 라인웍스 박근우 연구원)은 국민건강보험 심사평가원 처방정보를 이용해 2009년부터 2013년까지 급성심근경색을 처음 진단받은 국내 환자 약 11만 명을 대상으로 코호트 연구를 진행했다.

이들을 평균 2.3년간 추적 관찰하며 비스테로이드성 소염진통제 투약과 심혈관사건(심근경색, 뇌졸중, 전신색전증) 및 출혈사건(위장관출혈, 뇌출혈, 호흡기출혈, 비뇨기출혈)의 발생 연관성을 분석한 결과, 항혈소판제와 비스테로이드성 소염진통제를 함께 투약한 경우 심혈관사건 발생 위험도가 7배, 출혈사건 발생 위험도가 4배 높은 것으로 나타났다.

또한 비스테로이드성 소염진통제 중에서는 선택적 COX-2 억제제인 '셀레콕시브(celecoxib)'와 '멜록시캄(meloxicam)'을 투약한 경우가 다른 종류의 소염진통제를 투약한 경우에 비해 심혈관사건 및 출혈사건 위험도가 상대적으로 낮은 것으로 나타났다. 특히 셀레콕시브(celecoxib)의 경우는 다른 종류의 비스테로이드성 소염진통제와 비교했을 때 심혈관사건과 출혈사건의 상대적 발생 위험도가 각각 35~40% 및 15~20% 가량 낮은 것으로 나타났다.

급성심근경색 환자는 항혈소판제 투약을 평생 동안 유지해야 하는데, 최근 고령화가 급격히 진행됨에 따라 급성심근경색과 같은 동맥경화성 심혈관질환의 유병률과 근골격계 질환에 의한 비스테로이드성 소염진통제 처방빈도 또한 점차 증가하고 있다. 따라서 동맥경화성 심혈관질환의 이차예방과 근골격계 질환의 증상 조절을 위해 항혈소판제와 소염진통제 투약이 모두 필요한 환자의 수가 급격하게 늘어나는 추세다.

항혈소판제 투약 환자에서 소염진통제의 병용투약은 심혈관사건 및 출혈사건 위험도를 모두 높이는 것으로 알려져 있어 국내외 심근경색환자 진료지침에서는 이들 환자군에서 소염진통제 처방을 가급적 지양하도록 권고하고 있다. 하지만 기존 연구 결과들이 주로 서양인에 국한된 연구 결과여서 동양인에 적용하는데 한계가 있었다.

또한 일선 진료현장에서는 급성심근경색을 경험한 환자에서도 동반된 근골격계 질환 및 염증성 질환에 대한 증상 조절을 위해 소염진통제 처방이 불가피한 경우들이 다수 존재한다. 따라서 이러한 환자들에서 항혈소판제와 소염진통제 병용투약에 따른 실제 위험이 어느 정도 수준인지, 그리고 어떤 종류의 소염진통제를 상대적으로 안전하게 사용할 수 있는지에 대한 연구가 필요했다.

이번 연구논문의 제 1저자인 강동오 교수는 "급성심근경색 환자에서 비스테로이드성 소염진통제 처방은 가급적 지양돼야 하겠지만 투약에 따른 심혈관사건 및 출혈사건의 현실적 위험 수준을 정확하게 제시하고 투약이 불가피한 경우 선택적 COX-2 억제제의 사용이 상대적으로 안전할 수 있다는 새로운 근거를 제시한다는 점에서 임상적 의의가 있다"고 말했다.

본 연구의 책임 저자인 최철웅 교수는 "이번 연구는 급성심근경색 이후 소염진통제 병용에 대해 전 세계적으로도 가장 많은 인구를 대상으로 진행된 코호트 연구"라며 "특히 주로 서양 인구집단에서만 국한돼 진행됐던 기존 연구결과들에서 한걸음 더 나아가 다양한 인구집단에서 폭넓게 적용될 수 있는 새로운 치료전략과 근거를 제시했다는 점에 학술적 의의가 크다"고 말했다.

이번 연구논문 "급성심근경색 이후 비스테로이드성 소염진통제 병용에 따른 심혈관사건 및 출혈사건 위험도 분석(Cardiovascular and Bleeding Risks Associated With Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs After Myocardial Infarction)"은 미국심장학회(ACC)에서 출간하는 저명한 국제학술지인 'Journal of the American College of Cardiology (JACC) [2019 JCR Impact Factor 20.589]' 7월 호에 게재됐다.