낙지 유전체를 연구하면 신약이 보인다

정신질환에 이어 항이뇨 치료 성분 발견

동북아지역 해안에만 서식하는 낙지는 다리가 8개인 문어와 친척 사이인 해양생물이다. 이렇게 8개의 다리를 가진 해양생물들은 2가지 공통점이 있다. 하나는 엄청난 모성애를 가졌다는 점이고 또 다른 하나는 고등한 뇌를 가지고 있어서 상당히 똑똑하다는 점이다.

지능이 높다 보니 주변의 움직임을 흉내 내거나 모방할 수 있으며, 8개의 다리로 섬세한 조종이 가능하다. 이는 낙지가 ‘두족류’에 속하는 해양생물이기 때문이다.

낙지 유전체에서 다양한 질병을 치료할 수 있는 성분이 발견되어 주목을 끌고 있다 ⓒ 국립해양생물자원관

두족류란 문어나 오징어처럼 머리에 다리가 붙어있는 해양생물들을 가리킨다. 뇌의 크기는 인간의 두뇌에 비해 1/5000 수준이지만, 무척추동물 중 뇌 용량이 몸체의 크기에 대비해서 가장 크며 사고능력과 학습능력이 상대적으로 높은 것으로 알려져 있다.

그런데 최근 들어 낙지가 지능만 높은 것이 아니라, 사람에게 유익한 성분을 체내에 지니고 있다는 사실이 국내 연구진에 의해 발견되어 관심이 높아지고 있다. 사람에게 유익한 성분이란 질병을 치료할 수 있는 신경조절 물질이다.

정신질환 관련 치료에 효과적인 세파로토신

낙지는 원래 보양식으로 유명한 식재료 중 하나다. 간의 부담을 줄여 주어 자양강장제 등에 많이 사용되는 타우린(taurine) 성분이 다량으로 함유되어 있기 때문이다. 또한 저칼로리이고, 콜레스테롤을 억제하며, 빈혈 예방과 시력 회복에도 도움을 주기 때문에 지친 체력을 보충하는 데 도움을 주는 식재료로 사용되었다.

그런데 최근 국립해양생물자원관 소속 연구진은 낙지에서 자양강장 성분 외에도 질병 치료에 효과가 있는 신경조절 물질을 발견하는 성과를 거둬 의료계의 이목이 집중되었다. 해당 연구는 해양생물자원관이 유전체 분야 원천 기술을 확보하기 위해 지난 2014년부터 추진하고 있는 ‘포스트게놈 다부처 유전체 사업’의 일환으로 거둔 성과다.

연구진이 발견한 신경조절 물질은 모두 2종으로서 세파로토신(cephalotocin)과 스펙신(spexin)이다. 2종 모두 신경계의 간접적인 기능 조절 및 직접적인 신경전달 물질로 작용하는 펩타이드(peptide)들이다.

뇌기능 개선 신경전달물질 작동 원리 ⓒ 국립해양생물자원관

세파로토신의 경우 인간과 유사한 포유류 동물인 쥐에 투여했을 때, 뇌세포 내의 산소전달을 유도하고 인지 기능 및 감정과 관련된 행동을 조절하는 효과를 보이는 것으로 밝혀졌다.

또한 쥐들에게 스트레스를 주었을 때 나타나는 우울증을 감소시키는 항스트레스 기능을 지녔음도 확인했다. 이는 세계 최초로 낙지의 신경조절 물질이 포유류 동물에도 효능이 있음을 확인한 성과다.

이에 대해 해양생물자원관의 관계자는 “세파로토신은 이미 유전체 정보 분석이 완료되어 있다”라고 언급하며 “세파로토신의 유전체 정보를 확보하고 있는 만큼, 앞으로 세파로토신 유사체를 인공적으로 합성하여 다양한 종류의 신경 조절물질 개발도 가능할 것으로 보인다”라고 예측했다.

스펙신의 경우도 세파로토신과 비슷하다. 세파로토신보다 기능이 덜 알려진 펩타이드이지만, 공포와 불안 그리고 식욕 등 뇌기능을 조절하는 효능을 갖고 있어서 정신질환과 관련한 치료에 활용될 것으로 기대를 모으고 있다.

부작용 없는 항이뇨 효과도 발견

세파로토신의 효능과 관련하여 의료계가 관심을 보이고 있는 또 다른 이유는 새로운 성능이 발견되었기 때문인데, 바로 ‘항이뇨 작용(antidiuretic activity)’을 갖고 있다는 점이다.

항이뇨란 소변량을 감소시키는 작용을 말한다. 항이뇨 호르몬의 작용에 의해 강력한 항이뇨 작용이 일어나게 되는데, 이는 배설기관계인 신장의 세뇨관에서 수분의 재흡수를 촉진시키는 작용에 의해 일어나게 된다.

이 같은 낙지 유전체의 항이뇨 효과는 해양생물자원관과 한국화학연구원 부설 안전성평가연구소의 공동 연구진이 밝혀냈다. 낙지 유전체에 포함된 물질인 세파로토신이 항이뇨 작용과 연관된 성분인 V2 수용체를 활성화하여 수분이 몸속으로 다시 흡수되는 것을 촉진함으로써 소변을 억제하는 것이다.

실험용 집쥐의 소변량 감소 효과 비교 ⓒ 국립해양생물자원관

공동 연구진은 이 같은 기전이 생체에도 적용이 되는지를 규명하기 위해 실험용 쥐를 대상으로 세파로토신을 투여했다. 그 결과 생리식염수를 투여했을 때보다 세파로토신을 투여했을 때가 소변량이 현저히 감소하는 것을 확인했다. 또한 소변량은 줄어들지만, 삼투 농도는 높아져서 노폐물의 체외 배출은 정상적으로 이루어지는 것을 확인했다.

이에 따라 낙지의 세파로토신은 시판 중인 항이뇨제와 유사한 효과를 보이면서도, 혈압 상승 같은 부작용은 거의 발생하지 않는 것으로 드러났다. 현재 시판 중인 항이뇨제는 혈압이 올라가는 등의 부작용을 갖고 있기 때문에 연구진은 세파로토신을 활용할 경우 부작용이 적은 항이뇨제를 개발할 수 있을 것으로 기대하고 있다.

항이뇨제 국내 시장의 동향을 살펴보면 나이가 60대 이상인 성인들 중 70% 이상이 야간뇨로 인한 수면 방해를 경험한 바 있는 것으로 나타났다. 따라서 제품화가 되면 향후 시장에서 활용될 가능성이 높을 것으로 시장은 평가하고 있다.

특히 나고야 의정서 발효에 따라 해외 생물자원의 이용이 어려워진 만큼, 국내에서 나는 낙지를 통해 다양한 용도로 활용될 수 있는 유용 성분이 개발된다면, 향후 유망 분야인 해양 생물공학 산업을 선점할 수 있을 것으로 전문가들은 전망하고 있다.

 “지용성 비타민 코로나19 억제, 콜레스테롤은 촉진”

바이러스에 인체 면역계보다 더 직접적으로 작용

비타민 D를 비롯해 비타민 K와 A도 코로나19와의 전투에 도움이 될 수 있다는 증거들이 나오고 있다.

영국 브리스톨대 연구팀은 최근 독일 화학회 기관지인 ‘응용 화학(Angewandte Chemie)’ 국제판 1월 19일 자에 발표한 새로운 연구에서, 이런 비타민류와 다른 항바이러스 약물들이 어떻게 작용하는지를 보여주었다.

연구에 따르면 이런 식이 보충제와 화합물들은 바이러스 스파이크 단백질에 부착돼 코로나19 원인 바이러스인 SARS-CoV-2의 감염성을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.

그러나 이와 대조적으로 콜레스테롤은 감염성을 증가시킬 수 있으며, 이는 높은 콜레스테롤 수치가 심각한 질병 위험요소로 간주되는 이유를 설명할 수 있다는 것이다.

비타민 D와 K, A 등 지용성 비타민들이 코로나19 감염을 줄이는데 면역계보다 직접적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 또 비만하거나 콜레스테롤 수치가 높은 경우에는 감염 위험이 높은 것으로 확인됐다. 사진은 인체 세포와 결합하는 스파이크가 튀어나온 코로나19 바이러스에서 모형 그림. ？ Pixabay

리놀레산, 스파이크 단백질에 결합해 감염 줄여

연구팀은 이번 연구에서 건성유나 반건성유에 많은 불포화지방산인 리놀레산(linoleic acid)이 바이러스 스파이크 단백질의 특정 부위에 결합함으로써 감염이 덜 한 폐쇄된 상태로 고정시킨다는 사실을 확인했다.

그리고 컴퓨터 시뮬레이션을 활용해 가능성 있는 치료법으로서 동일한 효과를 낼 수 있는 화합물들을 찾아냈다.

연구팀은 바이러스 스파이크 단백질이 감염을 위해 인간의 단백질(ACE2)과 상호 작용할 수 있을 정도로 충분히 개방되는 것을 차단함으로써, 감염을 막을 수 있을 것으로 기대했다.

새로운 항바이러스 약물을 설계, 개발 및 테스트를 하려면 수 년이 걸리기 때문에, 연구팀은 승인된 약물과 비타민 목록을 조사해 최근에 발견된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 내부의 ‘약물 투여가 가능한 주머니(druggable pocket)’에 결합할 수 있는 화합물들을 식별해 냈다.

연구팀은 먼저 리놀레산이 스파이크 단백질에 미치는 영향 연구에 착수해, 리놀레산이 스파이크 단백질의 폐쇄된 형태를 안정화시킨다는 사실을 컴퓨터 시뮬레이션으로 확인했다.

추가 시뮬레이션에 따르면 코로나19에 효과적인 치료제인 덱사메타손도 이 부위에 결합해 바이러스 감염을 줄이는 데 도움을 주고, 인체 면역계에 영향을 미치는 것으로 나타났다.

SARS-CoV-2의 스파이크 당단백질 모형. ？ WikiCommons /5-HT2AR

스파이크 폐쇄에 초점

연구팀은 이어 다른 화합물들도 지방산 부위에 결합하는지를 확인하기 위해 시뮬레이션을 수행했다. 실험을 통해 바이러스에 대해 활성을 나타내는 것으로 밝혀진 일부 약물들도 지방산 부위에 결합한다는 사실이 확인됐다.

이에 따라 연구팀은 리놀레산과 같은 방식으로 바이러스 스파이크 구조를 잠가 복제를 방지하는 것이 하나의 메커니즘일 수 있다고 생각하고 있다.

이번 연구 결과, 실험실 실험에서 SARS-CoV-2 복제를 늦추는 것으로 밝혀진 일부 화합물을 포함해, 사용 가능한 의약품과 식이 성분 중에서 몇 가지 약물 후보가 제안됐다.

이 후보들은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 결합할 가능성이 있으며, 따라서 세포 침입을 방지하는 데 도움이 될 수 있을 것으로 보고 있다.

코로나19 원인 바이러스인 SARS-CoV-2 입자 구조 그림. ？ WikiCommons / SPQR10

비타민 D, K 및 A, 같은 방식으로 감염 억제

시뮬레이션에서는 또한 지용성 비타민 D, K 및 A가 같은 방식으로 스파이크에 결합해 세포 감염을 줄일 수 있을 것으로 예측됐다.

논문 제1저자로 스파이크를 모델링 한 생화학부 데보라 슈마크(Deborah Shoemark) 박사는 “이번 연구 결과는 코로나19와의 싸움에서 일부 비타민이 기존 면역계 지원보다 더 직접적인 역할을 할 수 있음을 설명하는 데 도움이 된다”고 밝혔다.

그는 “비만은 중증 코로나19의 주요 위험요소로 간주되는데, 그 이유는 비타민 D가 지용성으로 지방조직에 축적되는 경향이 있어 비만한 사람이 이용할 수 있는 비타민 D의 양이 줄어들 수 있기 때문”이라고 설명했다.

따라서 이런 비타민 결핍증이 흔한 나라들은 이번 코로나 대유행 기간 동안 심각한 고통을 겪었다는 것.

그는 “이번 연구는 리놀레산을 포함한 일부 필수 비타민과 지방산이 스파이크/ACE2 상호작용을 방해하는데 기여할 수 있음을 시사한다”며, “이들 중 어떤 것이 부족하면 바이러스 감염이 더 쉬워질 수 있다”고 덧붙였다.

비타민 D의 저용량 보충(하루 400에서 1000 IU)은 전반적인 급성 기도 감염 위험을 얼마간 줄여주는 것으로 알려져 있다. ？ WikiCommons

높은 콜레스테롤 수치, 감염 촉진

평소의 높은 콜레스테롤 수치는 코로나19 증세를 심각하게 몰고 갈 위험을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다.

연구팀은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질이 콜레스테롤과 결합한다는 보고를 보고, 이 스파이크 단백질이 지방산 결합 부위에 부착할 수 있는지를 조사했다.

시뮬레이션 결과, 결합은 할 수 있으나 스파이크의 잠긴 형태 구조에 불안정한 영향을 미침으로써 개방이 돼 감염이 더 쉬운 형태가 될 수 있는 것으로 나타났다.

슈마크 박사는 “콜레스테롤 수치를 낮추는 스타틴 약물 사용은 심각한 코로나19 발병 위험을 줄이고, 덜 심각한 경우에는 회복 시간을 단축시켜주는 것으로 알고 있다”고 말했다.

그는 “콜레스테롤이 스파이크의 잠긴 형태를 불안정하게 하든 그렇지 않든 간에, 이번 연구 결과는 스파이크가 콜레스테롤과의 직접 상호작용을 통해 콜레스테롤을 격리해 세포 진입을 용이하게 하는 국소 농도를 달성할 수 있고, 이것은 감염 뒤 순환하는 콜레스테롤 양이 줄어든 것으로 설명할 수 있다”고 밝혔다.

브리스톨대 화학부 에이드리안 멀홀란드(Adrian Mulholland) 교수는 “우리의 시뮬레이션은 리놀레산 부위에서 결합하는 일부 분자가 스파이크의 역학에 어떻게 영향을 미치고 이를 잠그는지를 보여준다”고 말했다.

그는 “시뮬레이션을 통해 바이러스에 대해 활성을 보이는 약물과 비타민들이 같은 방식으로 작용할 수 있음을 확인함으로써 이 부위를 겨냥한 새로운 항바이러스제를 개발할 수 있을 것”이라며, “다음 단계로 식이 보충제의 효과를 살펴보고 세포에서 바이러스 복제를 시험해 보겠다”고 밝혔다.

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"진통제 록소프로펜, 소장·대장 협착 부작용 추가" 

 식약처, 126개 품목허가 변경 사전 예고···이상반응 신설

소염진통제 록소프로펜 제제의 이상반응에 소장, 대장 협착 및 폐색 등이 신설된다. 식품의약품안전처는 최근 록소프로펜나트륨 단일제(정제)의 이 같은 사용상 주의사항을 담은 품목허가사항 변경명령을 사전예고했다.  변경 내용에 따르면 국외 시판 후 이상사례로 소장 또는 대장의 궤양과 연관돼 소장 및 대장의 협착, 폐색이 발생된 것으로 보고됐다.  이에 록소프로펜 제제로 치료하는 동안 의료진은 환자를 주의깊게 관찰해야 하고, 만약 구역, 구토, 복통, 복부팽만 등의 증상이 발견되면 즉시 투여를 중지하고 적절한 처리를 할 것을 요청했다.  이상반응 관련 주의도 추가됐다. 기존 허가사항에 "장천공이 나타나는 경우가 있으므로 상복부 통증, 복통이 발견되는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다"에서 "복통을 포함해 특별한 증상이 발견되면"이 추가됐다.   록소프로펜 제제는 △만성 류마티스관절염 △골관절염(퇴행관절염) △요통 △견관절주위염 △경견완증후군 등의 소염진통에 효능이 있으며 급성 상기도염을 대상으로도 허가됐다. 현재 국내 허가된 록소프로펜 제제 품목들은 총 126개다. △로부펜정(삼아제약) △로바펜정(일양약품) △록소펜정60mg(삼천당제약) △록스펜정(신풍제약) △이록펜정(이연제약) △로소펜정(태극제약) △록소드펜정(한미약품) 등이다. 다만 이번 허가사항 변경은 록소프로펜 단일제(정제)에 대한 것으로 파스 등 첩부제에는 해당되지 않는다.    식약처는 "품목 갱신과정에서 해당 품목에 대한 허가사항 변경(안)을 마련하고 지난 1월 28일부터 의견조회를 실시했다"며 "변경내용은 오는 업계 및 학계의 의견을 수렴해 오는 2월 15일부터 적용될 예정"이라고 밝혔다.

수술 불가능 3기 폐암 완치 기대 '임핀지' 아스트라제네카 PD-L1 면역항암제 임핀지 절제불가 3기 비소세포폐암 치료 효과 입증 5년 생존율 발표 앞둬...폐암 완치 시대 기대 [메디칼업저버 양영구 기자] 한국의 사망률 1위 암은 폐암이다. 이중 비소세포폐암이 80%를 차지한다. 비소세포폐암은 암 세포 크기, 림프절, 타 장기로의 전이 여부에 따라 병기를 구분한다. 이 가운데 3기 비소세포폐암은 완치를 기대할 수 있는 마지막 단계로, 전이 정도와 폐 기능에 따라 수술 여부를 결정한다. 하지만 수술이 불가능한 3기 비소세포폐암은 우선적으로 항암화학방사선요법을 시행하고 관찰하며 기다리는 것 이외에는 방법이 없었다. 때문에 10명 중 8명의 환자는 질병의 진행을 경험하는데, 이들의 5년 생존율은 15%에 불과한 실정이다. 이런 가운데 아스트라제네카의 PD-L1 면역항암제 임핀지(성분명 더발루맙)에 관심이 모인다. 수술 불가능한 3기 비소세포폐암 환자의 '완치'에 대한 기대감이 높아지고 있기 때문이다. 임핀지는 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자의 항암화학방사선요법 이후 사용할 수 있는 유일한 면역항암제로, 미국국립종합암센터네트워크(NCCN)와 유럽종양학회(ESMO) 가이드라인은 물론 아시아 환자를 위한 진료지침(Pan-Asian ESMO Guideline)에서 표준요법으로 권고되고 있다. 이는 탄탄한 임상 데이터가 근간이 됐다. 절제 불가능한 3기 비소세포폐암 환자를 대상으로 임핀지의 무진행생존기간(PFS)과 전체생존율(OS) 개선 효과를 평가한 PACIFIC 임상3상 연구에 따르면, 치료 4년 시점 임핀지의 OS는 49.7%로, 위약군(36.3%)에 비해 유의미하게 길었다. 또 최대 12개월 동안 임핀지를 투약한 환자의 35.3%는 4년간 질병이 진행되지 않았던 반면, 위약군의 PFS는 19.5%로 확인됐다. 일반적으로 암의 완치 기준은 5년으로 설정하는데, 올해 발표될 임핀지 5년 생존율 데이터는 비슷한 수준으로 이어질 것으로 전망되면서 완치 기대감은 커지고 있다. 작년부터 국내 출시 면역항암제 중 유일하게 비소세포폐암 관해공고요법으로 건강보험 급여 적용, 완치 목적 폐암 치료에 한발 다가섰다. 한편, 아스트라제네카는 폐암 환자를 위한 치료제 공급에 노력을 기울이겠다는 방침이다. '콜키신' 코로나 연구 공개...'사망률 감소 효과' 논쟁 커져 캐나다 몬트리올연구소 23일 보도문 "콜키신, 코로나 입원·사망↓" 27일 연구결과 medRxiv 게재...1차 목표점 달성 사실상 실패 콜키신군, 위약군보다 사망 위험 44% 줄었지만 통계적 유의미하지 않아 "무관하고 실망스러운 결과"vs"저렴한 경구용 약물 결과 고무적"  [메디칼업저버 주윤지 기자] 최근 보도문에서 콜키신(콜히친)이 코로나19 환자의 사망 위험을 44% 줄일 수 있다고 홍보됐지만, 27일 공개된 관련 연구논문에서 사망률 감소 수치가 통계적으로 유의미하지 않은 것으로 나타났다.  캐나다 몬트리올 하트연구소(Montreal Heart Institute)는 지난 23일(현지시각) 캐나다 몬트리올대학교 장-클로드 타디프(Jean-Claude Tardif) 연구팀이 경구용 항염증제 '콜키신'에 대해 진행한 연구 결과를 보도문으로 발표했다. 몬트리올 하트연구소는 이번 국제 비대면 이중눈가림 무작위 대조군 연구에 대한 보도문을 통해 콜키신을 매우 긍정적으로 홍보했다.  의료계 반응은 전반적으로 긍정적이었지만 많은 전문가는 이번 결과가 동료평가를 거친 국제학술지에 게재되지 않고 관련 통계 자료가 공개되지 않은 점을 지적하고 결과를 평가하는 데 주의를 당부했다.  지난 보도문에 따르면 통풍 및 심낭염 치료제 콜키신은 위약보다 코로나19 환자의 사망 또는 입원 위험을 약 21% 줄였으며 구체적으로 입원율은 25% 감소, 인공호흡기 필요는 50% 감소, 사망 위험은 44% 줄었다.  하지만 27일 의학논문 사전공개 플랫폼 medRxiv에 공개된 연구논문에 따르면 연구에 등록된 4488명 환자 모두(코로나19 확진 여부와 관계없이)를 검토한 결과, 사망·입원율은 콜키신군에 4.7%, 위약군 5.8%로 나타났다.  두 군 간 차이(4.7% vs 5.8%)를 분석한 결과, 사망·입원 위험이 21% 줄었지만, 신뢰구간(CI)에 따라 이는 통계적으로 유의미하지 않았다(OR 0.79, CI 95.1%, 0.61~1.03, P=0.08).  다만 PCR 검사로 코로나19 감염증이 확인된 환자 4159명에서 입원·사망 위험은 25% 줄었고 이는 소폭으로 통계적으로 유의미했다(OR 0.75, 95% CI, 0.57~0.99; P=0.04). 코로나19 확진자의 입원율은 25% 줄었고 이 또한 소폭 통계적으로 유의미했다(95% CI, 0.57~0.99). 하지만 인공호흡기 필요가 50% 감소한 것은 통계적으로 유의미하지 않았다(95% CI, 0.23~1.07). 또한 사망 위험을 분석한 결과, 코로나19 환자 중 콜키신군은 위약보다 사망 위험이 44% 줄었지만, 이 또한 통계적으로 유의미하지 않았다(95% CI, 0.19~1.66).  1차 목표점에서 통계적 유의미성을 입증하지 못한 데 이어 연구팀은 콜키신군은 위약군보다 설사와 혈전 등 두 가지 부작용이 유의미하게 더 많이 발생했다고 밝혔다.  이처럼 콜키신군이 위약보다 코로나19 예후를 개선하는 데 실패했지만 연구 논문은 "코로나19로 입원한 환자에 콜키신은 사망 또는 입원율을 줄였다"고 결론을 내렸다.  이에 과학·의학계는 콜키신 효과를 홍보한 보도문이 과장된 점을 지적했다.  미국 피츠버그대 와리드 겔라드(Walid Gellad) 교수는 트위터를 통해 "연구논문 사전공개 플랫폼에서 공개된 데이터를 보면서 콜키신이 (코로나) 사망을 44% 줄였다는 보도문을 올릴 것은 상상이 안 된다"면서 "이번 연구는 임상현장에 무관한 결과다. 실망스럽다"고 피력했다. 이어 겔라드 교수는 "이번 연구로 임상현장에 치료를 변화할만한 확실성이 없다"고 덧붙였다.  다만 미국 스크립스 중개연구소(Scripps Research Translational Institute) 설립자·국장인 에릭 토플(Eric Topol) 교수는 콜키신이 저렴하고 안전한 약물인 점을 고려해 이번 연구 결과가 고무적일 수 있다고 밝혔다. 토플 교수는 트위터를 통해 "콜키신을 검토한 이번 대규모 무작위 연구 결과가 연구논문 사전공개 플랫폼에 게재됐고 주요 평가점에 일관된 이점을 보였다"면서 "콜키신은 저렴하면서 안전한 경구용 알약이고 연구에서 입증된 듯 조기 중재법으로 사용할 수 있기 때문에 이번 결과는 굉장히 고무적"이라고 설명했다 간독성으로 중단된 비운의 알츠하이머병 치료제 연구 내용 공개 아타베세스타트 25mg 인지기능 악화시켜 약물 용량과 신경정신학적 치료와 관련된 부작용 상관관계 파악 [메디칼업저버 박선재 기자] 간독성으로 임상시험이 중단된 얀센의 BACE억제제 아타베세스타트(atabecestat). 마무리를 맺지 못한 이 임상시험(EARLY 연구)의 연구결과가 공개됐다. 아타베세스타트는 알츠하이머병 환자의 인지기능 저하 지연을 위해 임상2b/3상 중이었다. 그런데 2019년 간독성 부작용이 불거지면서 임상시험은 중단된 바 있다. 1월 9일 JAMA Neurology 온라인판에 이 연구 내용이 게재됐다.  EARLY 연구   아밀로이드는 우리 몸 안에서 정상적으로 생성돼 대사되는 물질로, 아밀로이드 전구물질이 알파와 감마 세트레타제에 의해 잘려 해롭지 않은 아밀로이드 단백으로 몸 밖으로 배출된다. 그런데 베타 세그레타제에 의해 엉뚱한 부위가 잘리면 독성을 지닌 병적 아밀로이드 단백이 생성되게 된다. 이 기전을 막기 위해 개발된 것이 베타 세그레타제 억제제(BACE-I(beta-secretase inhibitor)다. 이런 이유로 임상시험 당시 새로운 알츠하이머병 치료제 등장에 대한 기대감이 컸던 것도 사실이다.  미국 브리검여성병원 Reisa Sperling 연구팀이 진행한 이 연구는 무작위, 이중맹검, 대조군 임상2b/3상 연구로, 아타베세스타트의 안전성, 유효성, 바이오마커를 확인하기 위해 디자인됐다. 특히 인지와 행동장애가 회복될 수 있는지에 포커스를 뒀다.   연구팀은 557명을 대상으로 아타베세스타트 ▲5mg(n=189) ▲25mg(n=183) ▲대조군(n=185)으로 1:1:1 무작위 배치했다. 참가자 557명 중 341명이 여성이었고, 평균 나이는 70.4세였다. 연구는 전 세계 14개국 143개 센터에서진행됐다.  일차 목표점은 기준점에서 인지기능평가지표인 PACC(Preclinical Alzheimer Cognitive Composite) 점수 변화였다. 이차 목표점은 기준점에서 CFI(Cognitive Function Index) 변화와 RBANS(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) 총 점수 등이었다. CFI는 15개의 질문으로 구성됐는데, 환자의 전반적 인지기능과 일상생활에서 높은 수준의 기능 작업을 수행할 수 있는지 등을 평가하는 도구다. RBANS는 성인의 신경심리학적 상태를 측정하는데, 주로 기억, 시공간, 주의집중 등을 측정하는 평가지다.  아타베세스타트 25m군에서 PACC와 RBANS 지표 악화  연구는 2018년 5월 간독성으로 중단됐고, 그 후 off-treatment 환자들을 6개월 동안 추적관찰했다.  연구결과 아타베세스타트 용량과 신경정신학적 치료와 관련된 부작용이 상관관계가 있는 것으로 나타났다.  구체적으로 보면 아타베세스타트 25mg군은 6개월(최소제곱 평균 차이, 1.09; 95% CI, 1.66~0.53; P<.001)과 12개월(최소제곱 평균 차이, 1.62; 95% CI, 2.49~0.76; P<.001) 째 인지기능과 PACC가 대조군보다 유의미하게 악화됐다. 3개월째에는 RBANS도 악화됐다.  하지만 12개월 째 CFI는 통계적 유의미하지 않은 악화를 보였다.  치료와 관련된 신경정신학적 전체적 부작용은 대조군보다 아타베세스타트군에서 더 많았고, 주로 기침, 요로감염, 비정상적인 꿈, 설사 등이었다.  연구팀은 "이번 연구를 통해 알츠하이머병 예방에 있어 경구용 항-아밀로이드제제의 잠재적인 혜택을 파악했다"며 "일시적인 인지악화의 근본적인 기전의 이해를 이해하는 데도 중요한 역할을 했다"고 평가했다.