최초의 경구용 프로테아좀 억제제, '레날리도마이드+덱사메타손'과 병용
복약 편의성 높고 입·통원 부담 덜어‥일상 유지와 '삶의 질' 향상 기대

'다발골수종(Multiple Myeloma)'은 최근 10년동안 다양한 신약들이 등장하면서 치료 전환기를 맞이했다.

과거에 비해 다발골수종의 치료 성적이 크게 오른 것은 부정할 수 없다. 그러나 다발골수종은 질환의 특성상 여전히 더 많은 치료제들이 필요하다.

다발골수종은 계속해서 '재발'이 발생한다는 특징을 갖고 있다. 이를 감안할 때 다발골수종은 1차 치료 이후, 2차 치료, 3차 치료의 대안이 끊임없이 마련돼야 하는 과제를 안고 있다.

이런 와중에 한국다케다제약의 다발골수종 치료제 '닌라로(익사조밉시트레이트)'가 3월 1일부터 급여가 된다.

닌라로의 급여는 다발골수종 치료에 상당한 의미를 갖는다.

첫 번째, 닌라로는 닌라로는 다발골수종 치료에 최초의 '경구용' 프로테아좀 억제제(Proteasome inhibitors; PI)다.

다발골수종은 63% 이상이 65세 이상 고령에서 진단되고, 뼈 손상과 뼈 통증을 동반해 거동이 불편한 경우가 많으며, 장기 치료관리가 필요한 질환이다. 잦은 입·통원을 요하는 치료법은 환자와 보호자에게 상당한 부담으로 작용할 수 있다.

레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법으로 사용되는 '경구제' 닌라로는 한 달에 약 한 번 정도 병원을 방문해 주 1회, 월 3회 경구 복용하면 된다.(1주기 28일) 효과와 더불어 복약 편의성이 높고 입·통원에 따른 치료부담을 줄여준다.

서울아산병원 종양내과 윤덕현 교수는 "다발골수종 환자 중에는 뼈의 압박을 받아 거동이 불편한 케이스도 상당히 많다. 주사제는 병원에 반드시 내원해야지만 치료받을 수 있는데, 이런 환자에게는 경구제제가 편의성을 제공한다"고 말했다.

또한 대학병원에 방문하는 환자들 대부분은 상당한 시간이 소요된다. 병원 가까이 살지 않는 한, 병원 방문까지 걸리는 소요 시간도 '삶의 질'에 영향을 미치는 요즘이다. 

삼성서울병원 혈액종양내과 김기현 교수는 "코로나19 대유행 속 빛을 발하는 약제가 닌라로다. 미국에서는 약물 주사에서 경구제로 처방을 바꿔 병원 방문 줄이려는 사례가 늘어나고 있다"고 말했다.

두 번째, 닌라로가 급여가 되면 현존하는 치료제를 사용할 수 없는 환자에게 치료 기회를 제공할 수 있다.

현재 국내에는 다발골수종 1차 및 2차 치료 약제로 얀센의 '벨케이드(보르테조밉)'와 세엘진의 '레블리미드(레날리도마이드)', 2차 옵션인 암젠의 '키프롤리스(카르필조밉)'와 다케다제약의 '닌라로(익사조밉)', 3차 약제로 세엘진의 '포말리스트(포말리도마이드)', 4차 약제로 얀센의 '다잘렉스(다라투무맙)' 등이 출시돼 있다.

이 가운데 ▲I-Rd: '닌라로+레날리도마이드+덱사메타손' 병용요법 ▲K-Rd: '카필조밉+레날리도마이드+덱사메타손' 병용요법 ▲V-Rd: '보르테조밉+레날리도마이드+덱사메타손' 병용요법이 재발·불응성 다발골수종 2차 이상 치료로 사용된다.

김 교수는 "치료제 마다 각각의 장단점 있다. 만약 카필조밉을 사용하기 힘든 환자라면 닌라로를 선택할 수 있다. 두 가지 약제가 경쟁하기 보다는 서로 환자를 보완하는 개념이길 바란다. 의사와 환자에게 선택 옵션을 주는 것은 좋은 일이다"고 말했다.

세 번째, 닌라로는 '실제 진료 환경'에서도 치료 효과를 확인했다. 다발골수종은 고령에 동반 질환을 갖고 있는 환자가 많아 통제된 환경에서 진행되는 임상시험 결과와 실제 진료 환경에서 나타나는 치료 결과가 상이한 경우가 많다. 그래서 후향적 실사용 관찰 연구 결과가 중요하다.

재발성 또는 불응성 다발골수종 성인환자 722명을 대상으로 실시한 'TOURMALINE-MM1' 연구에서 닌라로는 유효성과 안전성 프로파일을 확인한 바 있다. 연구 결과, 닌라로는 '레날리도마이드+덱사메타손'과 병용투여 시 위약군 대비 무진행 생존기간(mPFS) 중앙값을 약 6개월 연장시켰다.(median PFS: 닌라로 투여군 20.6개월 vs. 위약군 14.7개월)

그런데 실제 임상에서도 닌라로의 혜택은 분명했다.

이는 2014년 1월부터 2018년 9월 30일까지 미국 전자건강기록(EHR)에 등록된 재발·불응성 다발골수종 환자 3,009명 중 항암화학요법 2차 이상에서 각각 I-Rd, K-Rd, V-Rd(n=168, 208, 357) 요법을 비교한 연구가 중요한 근거다.
 
치료를 시작한 733명의 환자를 대상으로 TTNT(time to next therapy, 실제 진료 환경 분석에서 PFS에 대한 대리 척도)와 반응 지속기간(DOR)을 비교 분석한 결과, 2차와 3차에서 닌라로 투여를 받은 환자의 TTNT 중앙값은 16.8개월로, 카필조밉 투여군 및 보르테조밉 투여군(각각 9.5개월, 14.6개월) 대비 더 긴 TTNT를 확인했다. 

이를 통해 닌라로의 IRd 요법은 현재 미국암종합네트워크(NCCN) 가이드라인(ver4. 2021)에서도 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자 대상으로 우선 권고(Category 1, preferred)되고 있다.

이제 국내에서도 다발골수종 2차 치료옵션으로 경구 3제 요법이 본격적으로 확대될 것으로 기대된다.

윤덕현 교수는 "다발골수종은 '3제 요법'이 중요한 치료요법으로 여겨진다. 2제 요법보다 더 긴 무진행생존기간과 높은 생존율을 나타내면서 3제 요법은 글로벌 가이드라인에 빠르게 반영되고 있다. 리얼월드 데이터에서도 3제 요법의 중요성이 계속해서 드러나고 있다"고 말했다.

김 교수는 닌라로를 우선적으로 고려할 수 있는 환자들이 국내에도 상당수 존재한다고 강조했다.

김기현 교수는 "닌라로를 처방할 우선적 대상을 살펴보기 전에, 환자가 이전에 어떤 약을 썼는지, 부작용과 동반질환, 약물 선호도 등을 고려해야한다"며 "지금 보험 급여가 되고있는 약제들 중 닌라로는 상대적으로 심장에 관련된 합병증이 적게 나타나기 때문에 심부전이나 부정맥 등 심장질환자들을 우선적으로 고려할 수 있다. 또한 경구약을 선호하는 환자들도 대상이 될 것"이라고 말했다.

[세계희귀질환의 날]

치료접근성, 비용효과성 어느 것이 더 중요할까한국희귀난치성질환연합회, 경제성 평가 면제 등 신약 보장성 확보 위한 탄력적 급여 제도 필요
복지부, 정책적으로 환자의 치료접근성 위해 의약품에 대해 급여 적용될 수 있도록 고군분투 중

매년 2월 마지막 날은 유럽 희귀질환기구에서는 희귀질환 인식 개선과 환우들을 응원하기 위해 지정한 ‘세계희귀질환의 날(RareDiseaseDay)’이다. 매년 2월 29일이 4년에 한 번 돌아온다는 희귀성에 착안해 ‘세계 희귀질환의 날’을 제정했으며 올해는 2월 28일이 ‘세계희귀질환의 날’이다.

2021년 세계희귀질환의 날 메인 테마는 2020년과 마찬가지로 ‘Rare is many, rare is strong, rare is proud!’다. 희귀질환이 더 이상 드물거나 우리와 먼일이 아니라는 것을 강조해 소외되는 사람이 없도록 하자는 의미를 담고 있다.

희귀질환의약품, 급여 여부가 삶의 질을 바꾼다

현재 희귀의약품의 건강보험 등재율은 그 외 의약품과 비교해 낮은 수준이다. 국내 허가신약의 건강보험 등재율을 살펴보면 희귀의약품은 55.4%로, 항암제 70.2%, 일반신약 평균 67.4%에 비해 낮은 실정이다.

환자 수가 적어 비용효과성을 입증하기 어렵기 때문에 일반 약제와 다른 기준이 필요하지만 현재는 일반 약제와 동일한 기준으로 경제성 평가를 시행하고 있다. 경제성 평가를 면제하는 경우도 국내 유병인구 200명 미만인 극희귀질환에만 해당돼 대부분의 희귀질환 치료제는 건강보험 급여를 받기 어려운 상황.

한국희귀난치성질환연합회에 따르면 약 80만 명으로 추정되는 국내 희귀질환 환자들은 질환의 희소성 때문에 신체적, 정서적, 경제적 3중고를 겪고 있다. 진단 자체도 어려운데, 진단을 받고 나서도 약 5%에 불과한 희귀질환 치료제 중에 마침 운이 좋게 해당되는 신약이 있다고 하더라도 건강보험이 적용되지 않으면 무용지물이다. 치료제가 있는 질환에 한해서는 신속하게 치료를 받을 수 있는 정부 정책 마련이 요구된다.

신약 보장성 확보 위한 탄력적 급여 제도 필요

한국희귀난치성질환연합회는 올해 창립 20주년으로 그동안 희귀·난치성질환 복지 향상을 위해 다양한 통합복지 지원, 제도 개선 등에 앞장서왔다. 또한 연합회는 희귀·난치성질환 환자들의 의료재활 및 케어, 생활자립을 위한 공동체 설립을 위해 노력하고 있다.

하지만 희귀의약품에 대한 패러다임이 변화하고 있는 시점에서 대체재가 없어 애타는 희귀질환 환자들에게 신약의 보장성이 확보될 수 있도록 건강보험 급여등재 제도가 보다 탄력적으로 운영되야 한다는 목소리가 커지고 있다.

연합회 관계자는 “희귀질환치료제는 숫자도 적고 대체재나 비교약제가 거의 없다”며 “현재 직접치료제가 아니라 다른 치료옵션이 없어 증상완화를 목적으로 의약품(대증요법)을 사용하고 있는데, 이들과 비교해서 경제성을 평가한다면 건강보험 급여등재는 거의 불가능한 수준”이라고 평가했다.

이어 그는 “희귀의약품 등재 시 경제성평가 면제를 전제로 해야 할 것”이라며 “적어도 선진국의 최저 수준(2.5%)은 맞춰서 희귀질환치료제 급여에 투자가 이루어지기를 바란다”고 말했다.

국가적 관리체계 마련 필요에 따른 정부의 노력

보건복지부는 국내 희귀질환자 및 가족의 삶의 질을 위해 국가차원의 관리 필요성을 느끼고 지난 2015년 ‘희귀질환관리법’을 제정해 보건복지부 장관이 5년마다 희귀질환관리 종합계획을 수립하도록 했다.

그에 따라 보건복지부는 지난 2017년 국가적 차원에서 희귀질환의 조기진단 가능성을 높이고 진단·치료·관리를 포괄하는 의료서비스 전반의 질적 수준 향상을 위해  ‘제1차 희귀질환관리 종합계획(2017~2021)’을 수립했다.

올해는 2020년까지 구축된 희귀질환 인프라를 고도화하고 실제 희귀질환자에게 적용할 수 있는 진단·치료법을 개발해 희귀질환자의 의료보장성을 확대하는 것이 목표이다.

또한 올해부터 산정특례 대상 희귀질환 및 중증난치질환이 확대돼 진료비 본인부담률은 기존 입원 20%, 외래 30~60%에서 입원과 외래 동일하게 10%로 낮아졌고 산정특례를 적용받는 희귀질환은 1014개에서 1086개로 늘어나 산정특례 희귀질환 혜택 인원도 약 26만 명에서 약 27만 명으로 증가할 전망이다.

복지부 관계자는 “희귀질환 같은 경우는 환자분들의 치료 접근성 차원에서 의약품에 대해 급여하려고 노력하고 있다”며 “다만 의약품 약가는 항상 비용효과성 평가를 진행하고 있기 때문에 적정 약가 협의에 시간이 걸리는 건 사실”이라고 말했다.

이어 그는 “정책적으로는 환자들의 치료접근성을 생각해서 급여 신청이 접수되면 최대한 급여를 진행하려고 고군분투한다”고 덧붙였다.

급여 여부로 희비 엇갈리는 희귀질환 의약품

◆노바티스 척추성 근위축증(SMA) 치료제 ‘졸겐스마’

척추성 근위축증(SMA)은 정상적인 생존운동신경원(SMN1, Survival Motor Neuron) 유전자의 결핍 혹은 돌연변이로 인해 발생하는 치명적인 희귀 유전 질환이다. SMN 단백질은 운동 신경 세포 생존에 필수적인데, SMN 단백질이 없으면 운동 신경 세포가 사멸하기 때문에 근육이 약해진다. 이에 따라 식사와 움직임이 어려워질 뿐만 아니라 호흡에도 문제가 생기기 때문에 생명까지 위협할만큼 심각한 질환이다. 가장 심각한 제 1형 SMA의 경우 치료받지 않으면 보조 호흡 장치에 의존하게 되거나 사망하게 될 수 있다.

졸겐스마는 유전자 치료제의 여러 종류 중 ‘유전자 대체 치료(GRT)’에 속한다. 신체에서 결핍되거나 제대로 작동하지 않는 유전자가 질환의 원인이 되는 경우, 이를 대체할 새로운 기능적 복제본을 삽입해 치료하는 방법이다. 또한 졸겐스마는 평생 1회 투약으로 SMA 진행을 막을 수 있는 ‘국내 최초 유전자 대체 치료제’로, 단 1회 주사 투여로 SMA 치료를 마무리할 수 있는 치료제이다.

졸겐스마는 2019년 미국 FDA 허가 이후 일본, 유럽, 브라질, 이스라엘, 캐나다, 대만 등 전세계 여러 국가에서 이미 승인됐으며 전 세계 700명 이상이 투약받았다(2020년 8월 기준). 미국과 일본에서는 현재 급여가 되고 있다. 미국에서 210만 달러(약 25억 원), 일본에서는 1억 6700만 엔(약 18억 9700만 원)의 가격으로 책정된 상태다.

국내에서는 지난해 2020년 8월 SMN1 유전자에 이중대립형질 돌연변이가 있는 SMA 환자에서 제1형의 임상적 진단이 있는 경우, SMN2 유전자의 복제수가 3개 이하인 경우 등의 적응증으로 희귀의약품 지정은 받았으나 아직 식품의약품안전처로부터 허가받지 못한 상황이다.

◆다케다제약 유전성 혈관부종 급성발작 치료제 ‘피라지르’

유전성 혈관부종은 체내 ‘C1-에스테라제 억제제’ 결핍 혹은 기능 이상으로 손, 발, 복부 혹은 후두부의 조직들이 붓는 유전성 희귀질환이다. 특히 언제 발생할지 모르는 급성발작이 후두부에 발생할 경우 기도폐색으로 사망할 가능성이 있으며, 장관에 부종이 발생하면 장폐색을 야기해 장괴사로 이어질 수 있어 적절하고 신속한 대처가 필요하다. 급성발작은 24시간에서 72시간까지 지속될 수 있으며, 발작의 강도를 가늠할 수 없다.

피라지르는 C1-에스테라제 억제제 결핍으로 인한 만 2세 이상 유전성 혈관부종의 급성발작에 사용되는 응급 치료제로 브래디키닌(Bradykinin)의 혈관 확장 작용을 차단해 2시간 내 급성발작을 완화한다. 프리필드시린지(사전 충전형 주사기) 형태로 제공되기 때문에 의료 전문가에게 지도를 받은 환자는 스스로 피하 주사할 수 있어 응급 상황 시 신속하게 대처할 수 있다.

이에 보건복지부와 건강보험심사평가원은 지난 18일 ‘요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제)’ 일부개정안 행정예고에 따라 국내외 허가사항과 제외국 보험평가, 임상진료지침 및 임상연구문헌 등을 참고해 피라지르 2회분에 대한 급여의 적정성을 평가, 급여 확대를 결정했다.

◆화이자제약 혈우병B 치료제 ‘베네픽스’

혈우병은 유전적 원인으로 응고인자가 결핍돼 지혈이 어려워지는 희귀 출혈질환으로 결핍된 응고인자에 따라 혈우병A(제8 혈액응고인자 결핍), 혈우병B(제9 혈액응고인자 결핍)로 분류된다. 그 중 혈우병 B는 두 번째로 많은 유전성 응고 장애질환으로 IX 인자 결핍(factor IX deficiency)으로 외상, 치아발치, 또는 외과적 수술 이후 초기 출혈이 멈춘 후 출혈이 계속된다.

베네픽스는 세계최초로 승인된 혈우병 B 환자의 출혈 예방 및 억제를 위한 치료제로 1997년 미국에서 허가받은 이래 20년 이상 사용되며 효과와 안전성을 확인했다. 베네픽스는 저용량에서 고용량(250IU~3000IU)에 이르기까지 다양한 용량 옵션을 갖춰 각 환자의 특성에 맞는 유연한 용량 선택 옵션을 제공한다.

베네픽스는 최초 허가는 2002년 8월 식품의약품안전처로부터 허가받았으며 2003년 3월 보험급여를 적용받았다. 최근 식품의약품안전처로부터 주 1회의 용법용량으로 일상적 예방요법 적응증을 추가 승인받았다. 이번 허가 변경사항을 통해 기존의 일반적인 이차예방에 대한 임상시험 평균용량인 40IU/kg(13-78 IU/kg 범위)을 3~4일 간격으로 투여하는 예방요법뿐만 아니라 주 1회 100IU/kg 예방요법이 가능해져 환자들에게 다양한 치료 옵션을 제공할 수 있게 됐다.