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국내외 의약계 소식
  • 21/03/15 17:43
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gregory16 자기 소개가 없습니다.

 "불법제조·직원 폭행"…제약업계 잇단 부정 이슈에 신뢰 "흔들" 
  


   
최근 일부 제약업계의 의약품 불법제조, 직원 폭행, 임금 체불 등 잇단 부정적 이슈가 이어지면서 일부 제약업계의 부족한 윤리의식이 지적되고 있다. 일련의 사건들이 연이어 발생하면서 업계 전반의 신뢰도가 하락할 수 있다는 우려도 나온다.

제일약품(002620)은 직장내 성폭력 및 괴롭힘, 각종 노동법 위반 등의 15건의 노동관계법을 위반했다.
지난 12일 고용노동부가 제일약품을 대상으로 실시한 특별감독 결과를 발표한 바에 따르면 직원의 53.9%가 최근 6개월 동안 한차례 이상 괴롭힘을 당한 경험이 있다고 응답했다. 조사는 전체 직원 945명 중 866명을 대상으로 이뤄졌다.

15억여원의 임금체불과 임신 중인 여직원의 시간 외 근로 금지 규정 위반 사실도 드러났다.

제일약품에 대한 특별감독은 이 회사 임원이 여직원을 모텔로 유인하려다가 반항하자 길거리에서 폭행한 사실이 알려지면서 시작됐다. 해당 임원은 지난 1월 해고됐다.

이어 전북 진안군 장애인복지관은 직원들이 복지관장의 직장 내 괴롭힘을 호소하면서 논란이 됐다. 복지관장은 지난달 해고됐다. 진안군 장애인복지관은 총 5건의 노동관계법 위반이 적발됐다.

일동제약(249420)은 검찰 압수수색으로 홍역을 치르고 있다. 검찰은 일동제약그룹이 2016~2017년 지주사 전환을 위해 일동제약을 기업분할하는 과정에서 오너 일가 경영권 확보를 위해 주가 조작을 했는지 조사 중인 것으로 알려졌다.


바이넥스(053030)와 비보존제약은 허가 또는 신고된 사항과 다르게 의약품을 제조한 것으로 나타났다.

식품의약품안전처(이하 식약처)는 지난 12일 비보존제약이 허가·신고된 제조법과 다르게 의약품을 제조한 사실을 확인하고 9개 의약품을 판매 중지했다.

9개 의약품 중 자사 제조 제품이 4개, 다른 제약사에서 생산을 위탁받은 제품이 5개다. 식약처는 해당 품목을 잠정 제조·판매 중지 및 회수하기로 결정했다.

앞서 식약처는 바이넥스가 생산하는 당뇨병 치료제, 우울증 치료제 등 6개 품목과 위탁 생산을 맡긴 24개 회사, 32개 품목에 대해 바이넥스와 마찬가지로 판매 중지 및 회수 처분을 내린 바 있다.

지난해에는 코오롱생명과학(102940) '인보사 케이주'가 성분 조작 논란으로 식약처로부터 품목허가 취소처분을 받으며, 부정적 이슈에 제약·바이오산업이 빠지지 않고 있다.

특히 바이넥스 사태로 인해 사실상 똑같은 약이 무더기로 출시되고 있다는 사실이 알려짐에 따라 업계 전체 신뢰도에 금이 갈 수 있다는 우려의 목소리도 나온다.

더욱이 정부와 관련 협회 등이 적극 나서 철저한 품질 관리를 기반으로 국산 제네릭의 글로벌 진출 확대를 도모하는 'K-제네릭 띄우기'를 위한 법규 개정과 교육 등을 추진하던 상황에서 이번 바이넥스, 비보존제약 사태는 악재로 작용할 수 있다.

제약업계 관계자는 "이번 사건으로 인해 복제약(제네릭)에 대한 불안감이 확산될 수 있다"며 "재발 방지를 위한 대책 및 개선 방안이 신속히 마련돼야 한다"고 말했다.



Citi의 Andrew Baum 애널리스트는 Eli Lilly의 알츠하이머 치료제가 성공을 낙관하기는 어려운 수준이라고 주장했다.

"당사는 Eli Lilly의 알츠하이머 치료제 donanemab의 임상 3상 성공 가능성을 기대하면서 동사를 Catalyst Watch 종목으로 제시했던 바 있다. 다만 임상 2상 시험 자료를 분석했을 때, Eli Lilly의 알츠하이머 치료제가 이미 매우 높은 월가 기대치에 부합하기는 어려울 것이다"고 발언했다.

"Eli Lilly 경영진은 donanemab 성과에 상당한 자신감을 보이면서, 규제 당국과 협의를 가지고 있다고 발언하기도 했다. 하지만 아직까지는 해당 제품이 승인될 가능성은 희박하다"고 지적했다.

"현재 Eli Lilly 주가는 2030년에는 알츠하이머 치료제 판매로 50억 달러 매출이 발생할 것을 가정하고 있는데, 이는 조정이 필요할 것이다"고 분석했다.

투자의견 중립과 목표주가 210달러를 유지했다.



 AI가 코로나19 항바이러스제 개발

140억 개 화합물 수 시간 만에 검색, 후보물질 찾아내



지난 1년 간 코로나19 치료를 위해 많은 시도가 이루어졌다.

그러나 사망률을 낮추는 항바이러스제 개발에는 도달하지 못하고 있는 중이다. 다른 질병 치료에 사용하던 렘데시비르, 덱사메타손 등의 의존해야 하는 상황이다.

이런 분위기 속에서 과학자들이 항바이러스제 개발을 위해 많은 노력을 기울이고 있는데 이 과정에서 인공지능(AI)이 맹활약하고 있다. 디지털 방식으로 약물 후보물질을 선별해 치료제 개발에 접근하고 있는 중이다.

인공지능이 코로나19 항바이러스제 개발 현장에 투입돼 약물 개발 일정을 대폭 앞당기고 있다. 이전에 십여 년 걸리던 개발 기간을 수년으로 단축하면서 최근 미 국립보건원은 2차 임상시험에 돌입하고 있는 중이다. ⓒ게티 이미지

10년 이상 걸리던 약물 개발 대폭 단축

12일 ‘사이언스’ 지에 따르면 새로 개발된 AI 프로그램 ‘SUEDE’는 화합물을 디지털 방식으로 스크리닝하면서 치료 가능성을 확인하고 있다.

또 다른 프로그램 ‘BAGEL’은 코로나19와 관련, 지금까지 알려진 표적을 대상으로 증상 억제제를 만드는 방법을 예측하고 있다. ‘SUEDE’가 단 몇 시간 만에 140억 개의 화합물 중 가능성 있는 화합물을 찾아내면 ‘BAGEL’이 약물을 설계하는 방식이다.

‘1910 제네틱스(1910 Genetics)’라는 미국 생명공학 스타트업에서는 최근 제약사들과 협력해 코로나19 항바이러스제 개발에 착수했는데 현재 동물과 사람을 대상으로 임상시험을 준비하고 있다.

관계자들은 지금과 같은 속도로 약물 개발이 이루어진다면 이전과는 비교가 되지 않을 만큼 빠른 속도로 약물 개발이 이루어질 수 있을 것으로 보고 있다.

그동안 새로운 약물 설계하고 개발하기 위해서는 10년 이상의 시간이 걸렸다. 수많은 후보물질을 일일이 검증해야 하는 검증 과정은 또한 개발자들에게 있어 고통스러울 정도로 느리며 또한 지루한 과정이었다.

그러나 최근 과학자들은 사람의 자리에 슈퍼컴퓨터, 로봇, 싱크로트론 등 인공지능을 통해 움직이는 장치들을 설치하고 신속하게 테스트를 진행하고 있는 중이다. 그 결과 최근 코로나19 항바이러스제와 관련 비약적인 성과를 거두고 있다.

생명공학계에 따르면 현재 239개의 항바이러스 분자가 개발 중이며 신종 바이러스를 목표로 다양한 실험을 진행하고 있는 중이다. 코로나19 팬데믹 사태의 종지부를 찍을 수 있는 항바이러스제 개발이 눈앞으로 다가오고 있다.

항바이러스제는 바이러스에 의한 감염질환을 치료하는 약물이다. 그동안 독감, 헤르페스, B형 간염, C형간염, 에이즈 등의 치료에 사용해왔는데 코로나19용 항바이러스제가 개발되면 질병으로 인한 재난을 막기 위한 중요한 치료제가 하나 더 추가되는 것이다.

NIH 새로운 항바이러스제 2차 임상시험

미 밴더빌트 대학의 바이러스 학자 마크 데니슨(Mark Denison) 교수는 “모든 사람이 백신을 맞을 수 없다는 것을 알고 있다.”라고 말했다.

“백신 접종이 이루어졌다 하더라도 면역성이 줄어들거나 새로운 변이가 나타나면 효과를 잃을 수 있다.”며, “팬데믹을 완전히 종식하기 위해 항바이러스제의 지속적인 개발을 서둘러야 한다.”고 강조했다.

미 국립보건원(NIH) 프란시스 콜린스(Francis Collins) 소장도 “정말로 더 많은 항바이러스제가 필요하다.”며, “최근 인공지능 덕분에 새로운 약물 후보물질들이 빠르게 증가하고 있으며, 일부는 임상시험이 진행되고 있다.”고 말했다.

퍼듀대학의 구조생물학자 앤드류 메세카(Andrew Mesecar) 교수는 “최근 개발 추세에 비추어 코로나19 바이러스에 대한 훨씬 더 많은 치료약물을 개발할 수 있을 것”으로 확신하고 있다.

코로나19 바이러스를 구성하고 있는 29개의 단백질은 세 가지 범주로 나뉜다. 외피를 구성하는 구조 단백질, 바이러스 복제를 돕는 비구조 단백질(NSP), 숙주의 면역 반응을 억제하는 등의 역할을 하는 보조 단백질을 말한다.

그동안 과학자들은 구조 및 복제 단백질을 타깃으로 그 기능을 억제할 수 있는 물질 개발에 주력해왔다. 그러나 인공지능을 통해 분석 기술이 발전하면서 코로나19 바이러스의 결국 약물은 단백질뿐만 아니라 코로나 바이러스의 RNA를 표적으로 약물을 개발하고 있다.

지난 2월 ‘네이처 바이오테크놀로지’에는 RNA의 일부를 잘라내는 ‘Cas13a’라는 유전자편집 효소를 만들었다는 내용의 논문이 게재됐다. 조지아 기술연구소(GIT)에서 개발한 이 효소는 코로나19에 감염된 햄스터에 주입돼 바이러스 증식을 차단할 수 있다.

이렇게 개발되고 있는 약물들은 바이러스의 약물에 대한 내성을 발생시킬 확률이 매우 낮다는 장점이 있다. 지난달 NIH는 또 다른 억제제인 ‘camostat mesilate’에 대한 두 번째 임상 시험을 시작했는데 복제 경로를 가로챌 수 있었다고 밝혔다.

항바이러스제 개발이 빠르게 진행되고 있지만 막대한 비용이 들어가는 문제가 있다. 캐나다 제약사인 아버터스 바이오파마의 마이클 소피아(Michael Sofia) CEO는 “추정에 따르면 신약이 출시하는데 드는 비용이 9억8,500만~28억 달러에 이르고 있다.”라고 말했다.

“비용 문제 때문에 많은 제약사가 항바이러스제 개발을 포기할 수 있다.”라며, “코로나19 팬데믹 사태를 완전히 종식시키기 위해, 더 나아가 또 다른 코로나19와 같은 바이러스에 대응하기 위해 더 많은 정부 지원이 필요하다.”고 말했다.




원인없이 생긴 호흡곤란, 공황장애 의심해봐야


극심한 불안함, 호흡곤란, 흉통 등이 증상
심리적 요인 등 다양한 원인 연결돼 있어
약물·인지행동치료 함께 진행하면 효과적

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[세종=뉴시스]지난해 연령대·성별 공황장애 질환 진료인원. (그래픽=국민건강보험공단 제공)
  


  공황장애는 심한 불안 발작과 함께 다양한 신체적 증상들이 갑작스럽게 나타나는 질환을 말한다. 공황장애는 대부분 복합적 원인으로 발생하고 증상도 개인에 따라 매우 다양하다. 호흡곤란, 가슴통증 등 내과적 증상과 유사하게 나타나 진단이 쉽지 않다. 실제 많은 환자들이 내과, 가정의학과, 신경과, 응급실 등 여러 진료과를 거치다가 정신건강의학과를 찾게 된다고 한다. 15일 강동경희대학교병원 정신건강의학과 조아랑 교수와 함께 현대인의 과도한 스트레스로 점차 늘고 있는 공황장애 치료법에 대해 알아본다.

◇갑작스런 불안과 호흡곤란, 두근거림 등이 반복

공황장애는 극심한 불안함과 호흡곤란, 식은땀, 질식감, 심장 두근거림, 가슴통증 등 발작 증상이 나타나는 질환이다. 공황발작을 한번 겪었다고 해서 모두 공황장애로 진단되는 것은 아니다. 공황발작이 반복적으로 발생하고, 환자가 공황발작을 두려워하고, 그 공포로 인한 회피 반응을 보이는 경우 공황장애로 진단될 수 있다. 회피 반응은 공황발작이 일어났던 비슷한 상황과 장소를 피하거나 사람들이 붐비는 극장, 다리 위, 운전 중 등 공황 발작이 생겼을 때 벗어나거나 도움받기 어려운 곳을 피하는 것을 뜻한다.

공황장애 환자는 급격히 증가하는 추세다. 건강보험심사평가원 자료에 따르면 공황장애로 병원을 찾는 환자의 수는 2015년 10만5210명에서 2019년 16만9550명으로 5년새 60% 넘게 늘었다. 연령별로 보면 40대가 4만2707명으로 가장 많았고 10대 환자도 수는 적지만 꾸준히 증가하고 있다.

강동경희대학교병원 정신건강의학과 조아랑 교수는 "학업, 직장생활, 경제적으로 불안한 사회에서 오는 극심한 현대인의 스트레스가 공황장애 증가의 요인이 될 수 있다"라고 말했다.

◇유전적, 신경생물학적, 심리적 복합적 원인으로 발생

공황장애의 원인은 워낙 다양해 한마디로 정의 내리기 어렵다. 유전적 요인, 신경생물학적 요인, 심리적 요인 등이 서로 연결돼 공황 증상을 일으키는 것으로 알려져 있다. 심리적 원인에 대해서도 다양한 해석이 있다. 우선 내적 분노와 갈등이 배경이 된다는 이론이 있다. 또 사소한 자극을 위험하고 위협적인 것으로 잘못 인식함으로써 공황 증상이 나타난다는 견해도 있다. 예를 들어 심장이 빨리 뛸 때 '이것은 심장마비나 뇌졸중이 발생한 것 같다'고 과장되게 해석하게 되면 공황발작이 일어날 수 있다는 것이다.

◇환자의 불안 상태와 자살 위험까지 면밀히 검토해야

공황장애 환자가 정신건강의학과를 방문하면 우선 환자의 불안 증상을 확인하고 불안이 환자의 기능에 끼치는 영향을 파악한다. 공황장애 환자들은 자살 위험성이 높아진다는 연구 결과들이 있어서 치료 초기 단계에서 자살 위험도도 함께 확인해야 한다. 이어서 불안을 나타내는 여러 질환을 배제하면서 공황장애를 진단한다. 이 과정에서 환자의 과거력, 현재 증상들의 양상과 발생 시기 등을 면밀하게 파악하고 신체 검진·검사를 시행한다.

공황장애는 넓게 보면 불안장애에 속하기 때문에 치료 원칙은 불안을 줄이는 것이다. 이와 함께 환자 스스로 공황발작 대처 능력을 키우고 공황발작을 유발하는 자신의 요인들을 파악해 건강한 방식으로 적응해 나가도록 한다. 환자 개개인에 맞춰 증상 조절에 효과적이고 선호도가 있는 치료법을 선택해야 한다. 환자와 가족에게 공황장애에 대해 교육해 병에 대한 이해를 높이는 것도 중요하다.

◇약물·인지행동치료 병행이 효과적

약물치료는 불안을 줄이고 다양한 자율신경계 항진 증상을 조절하는 데 효과적이다. 장기적으로도 내적 긴장, 불안을 줄이고 재발 방지에도 효과적이어서 일차적 치료로 주로 선택된다. 인지행동치료는 환자가 적극적이고 성실하게 치료에 참여하고 병원 내 치료 환경이 갖춰져 있는 경우 효과적인 치료법이다. 약물치료에 거부감·부작용이 심하거나 임신 등으로 약물 사용이 어려울 때 선택해 볼 수 있다. 심한 불안감·초조함 없이 인내심을 갖고 적극적으로 치료를 따를 수 있는 환자들이 적합하다.

조아랑 교수는 “약물치료와 인지행동치료를 함께 진행하는 것이 매우 효과적이라는 보고들이 많다"며 "결국은 정신건강의학과 전문의와의 면담과 약물치료로 공황증상을 조절해 가는 것이 일차적 치료법이라 할 수 있다"라고 설명했다.




인슐린의 분자구조를 규명한 천재들

[기상천외한 과학자들의 대결] (25) 프레더릭 생어와 도로시 호지킨



프레더릭 생어는 남들은 한번도 받기 어려운 노벨상을 두 번이나 받은 천재다. 그는 인슐린 구조 연구를 통해 불과 40세의 젊은 나이에 노벨 화학상 수상의 영광을 누렸다.

도로시 호지킨은 24세에 인슐린 연구를 시작해 35년 만에 인슐린의 3차원 입체 구조를 밝혀낸 의지의 과학자다. 도로시 호지킨 또한 생체 분자구조 연구로 노벨 화학상을 수상했다.

인슐린 아미노산 서열을 밝혀낸 프레데릭 생어

프레더릭 생어의 첫 번째 노벨상 수상은 단백질 서열을 최초로 해석한 공로를 인정받은 결과였다. 그가 최초로 해석한 단백질은 바로 ‘인슐린(insulin)’이다. 인슐린(insulin)은 51개의 아미노산으로 이뤄진 단백질이다.

분자생물학과 유전공학 발전에 기여한 프레더릭 생어. ⓒ 김은영/ ScienceTimes

생어는 1955년 생거법을 사용해 소의 인슐린 구조를 알아냈다. 그는 인슐린의 아미노산 배열순서를 정확히 밝혔다. 소 인슐린은 사람 인슐린의 아미노산 구조와 48개는 동일하고 3개는 다르다.

인슐린이라 하면 자동으로 당뇨병이 연상된다. 음식이 몸에 들어오면 당을 흡수하여 혈당을 낮추도록 하는 것이 인슐린의 역할이다. 인슐린이 제대로 기능을 하지 못하게 되면 당뇨병에 걸릴 가능성이 높아진다.

당뇨병은 심근경색, 뇌졸중, 실명 등 심각한 합병증을 유발해내는 주범이다. 지금은 쉽게 인슐린 치료를 받을 수 있지만 인슐린이 대량 생산되기 전에는 많은 사람들이 신체 일부를 절단하거나 목숨을 잃었다.

이전에는 소나 돼지 등 동물의 인슐린을 사용했다. 소나 돼지의 인슐린은 사람의 인슐린과 아미노산 구조가 달라서 부작용 등의 문제가 있었다. 하지만 생어가 인슐린의 아미노산 서열을 규명하면서 1978년에는 유전자 재조합 방식을 이용한 인간 인슐린(human insulin)이 개발됐고 이전에 소나 돼지에게 얻었던 인슐린의 부작용 문제를 해결할 수 있게 됐다.

프레더릭 생어와 도로시 호지킨은 화학적 인슐린 합성을 비롯한 당뇨병 치료제 개발에 크게 기여했다. (사진=당뇨병 치료를 위한 인슐린 치료제)

생어는 단백질 연구에 이어 DNA 연구에 도전했다. DNA는 유전 정보를 지니고 있는 물질의 총칭이다. 생어는 DNA의 구조를 이루는 A(아데닌), T(티민), G(구아닌), C(시토신) 4종의 염기서열을 읽는 기술을 개발하여 두 번째 노벨 화학상을 거머쥔다.

DNA의 염기서열을 해독해 인간 게놈(Genomics) 프로젝트를 가능케 한 그의 업적은 오늘날 첨단 생물학, 현대화학, 유전공학 발전의 귀중한 토대가 됐다.

인슐린 연구를 35년 만에 완성한 도로시 호지킨

인슐린의 1차 구조인 아미노산 서열을 규명한 이가 프레더릭 생어라면 도러시 호지킨은 인슐린의 3차 구조, 즉 입체구조를 규명한 천재다. 도러시 호지킨은 X선 결정학을 통해 인슐린의 구조를 분석했다. X선 결정학(X-ray crystallography)이란 X선 회절 현상을 이용해 화합물의 3차원 입체구조를 알아내는 방법이다.

24세에 밝히고자 했던 인슐린 분자구조를 35년 만에 완성한 도로시 호지킨. ⓒ 위키미디어

호지킨과 인슐린과의 인연은 1934년으로 거슬러 올라간다. 당시 24세였던 호지킨은 X선 회절영상으로 인슐린 결정 촬영에 성공한다. 하지만 인슐린의 구조를 풀어내기엔 당시 기술로는 쉽지 않았다.

호지킨은 인슐린 연구의 연장선 상에서 콜레스테롤의 구조를 찾는 일에 열중했다. 연구는 페니실린 연구로 이어졌고 이후 100여 개의 원자로 이루어진 비타민 B₁₂의 분자구조를 X선 분광기를 사용해 밝혀낸다. 호지킨은 이러한 공로를 인정받아 1964년 노벨 화학상을 거머쥐었다.

노벨상 수상 이후 호지킨은 영국 옥스퍼드 대학으로 돌아와 자신이 24세 때 연구했던 인슐린 연구를 이어가기로 한다. 당시 호지킨은 젊었을 때부터 수없이 반복되는 실험으로 인해 심한 류머티즘 관절염을 앓고 있는 상태였다. 그의 손은 X선 기계 스위치를 작동하기 어려울 만큼 손상됐다. 하지만 호지킨은 젊은 시절 인슐린의 구조를 알아내고자 했던 꿈을 포기하지 않았다.

그는 결국 1969년도에 X선 사진 위 7만여 개의 반점을 분석해 인슐린의 입체구조를 완벽하게 규명해냈다. 35년 만에 이뤄낸 끈기의 산물이었다.

일생을 분자구조 연구에 바친 프레더릭 생어와 도로시 호지킨. 이들은 화학적 인슐린 합성을 비롯한 당뇨병 치료제 개발에 크게 기여했다. 이들의 일생을 건 끈질긴 집념의 연구 덕분에 우리는 오늘날 단백질을 비롯한 수많은 종류의 생체 고분자 연구를 발전시킬 수 있게 됐다.


원자력연, 식용곤충 기반 항암 원료 추출물 기술 이전

경희대 한방병원과 협력해 기술 실용화 추진


한국원자력연구원은 식용곤충에 기반한 항암 원료 추출물 기술을 벤처기업 ‘비플럭스파머’에 이전했다고 14일 밝혔다.

정액 기술료 2천만원에 매출액의 3%를 경상 기술료로 받는 조건이다.

연구팀은 죽은 누에(백강잠)에서 추출한 유효 성분에 아스코르브산을 첨가한 뒤 동물모델에 투여한 결과, 비장 내 면역세포인 T세포와 수지상세포가 활성화한 모습을 관찰했다.

항산화 작용을 하는 아스코르브산 덕분에 활성산소 생성을 억제하고 곤충 유래 유효성분의 변성도 막을 수 있다고 연구팀은 설명했다.

뜨거운 증류수를 이용한 기존 열수 추출법은 열에 의해 곤충 유래 유효 성분이 쉽게 파괴되는 문제가 있었다.

연구팀은 동물실험에서 종양세포가 줄어드는 모습을 확인해 천연물 항암 면역증진 원료로서의 가능성을 입증했다.

이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘몰레큘스'(Molecules, 올해 1월)와 ‘뉴트리언츠'(Nutrients, 지난해 10월)에 실렸다.

연구팀은 식용곤충 추출물을 이용해 일반인과 회복기 암 환자의 영양 공급을 도울 건강기능식품과 항암·면역 치료제를 개발할 계획이다.

변의백 책임연구원은 “이번 기술실시계약을 바탕으로 연구소기업을 설립한다는 장기 계획도 세우고 있다”며 “경희대 한방병원까지 연계해 기술 실용화를 추진할 계획”이라고 말했다.

 K-바이오 위상과 코로나19 치료제 개발


코로나19로 인한 패닉(Panic) 상황이 지속되고 있다. 산업, 정치, 경제, 사회 전반에 걸쳐 광범위하다. 백신 접종이 시작되기는 했지만 일상 회복은 여전히 요원한 상황이다.

백신 및 치료제 개발을 통한 코로나19 퇴치에 전 세계가 주목하는 이유다. 미국과 유럽, 러시아, 중국을 비롯해 각국이 유명 제약사와 바이오기업들이 펼치는 백신·치료제 개발 경쟁에 국내 기업들도 가세했다.

지난 2월 말 기준으로 국내에서 진행 중인 코로나19 백신·치료제 임상시험은 총 22건이다. 이중 백신은 8건, 치료제는 14건 임상이 이뤄지고 있다. 치료제는 대부분 신약이 아닌 약물 재창출 방식이다. 

후보물질 발굴 등 초기단계까지 포함하면 50곳이 넘는 국내 업체가 개발에 뛰어들었다. 여기에는 종근당, 대웅제약, 셀트리온과 같은 유명 제약사뿐 아니라 AI(인공지능), 생명공학 등 신생 바이오벤처도 적잖다.

신약 개발에는 막대한 자본과 인력, 시간이 투여되지만 성공 가능성은 매우 낮다. 실패하면 회사 존립이 위태롭다 보니 이 치열한 과학전쟁은 경험과 자본이 풍부한 글로벌 제약사들에게 언제나 유리한 게임이다.

이런 위험한 도전에 국내 제약·바이오사들이 뛰어든 것이다. 가시적인 성과도 내놨다. 셀트리온이 혈장치료제 '렉키로나주'에 대한 조건부 허가를 획득하면서 국산 코로나19 치료제 1호 타이틀을 확보했다. 

그 뒤를 종근당과 대웅제약이 맹추격 중이다. 종근당은 지난 8일 식약처에 중증 고위험군 코로나19 환자를 위한 나파벨탄 조건부 허가 및 임상 3상 승인을 신청했다. 대웅제약도 호이스타정의 대규모 임상 3상을 진행 중이다.  

이 처럼 'K-바이오'는 잠재 역량을 높이 평가 받을 만하다. 그러나 이 산업을 회의적으로 바라보는 시선도 공존한다. 신약 개발 경험 부족과 일부 기업들의 주가 부양용 홍보, 허위 공시 등이 부정적 평가 요인이다. 

과대 홍보, 허위 공시 등은 채찍이 필요한 문제지만 경험 부족에는 당근이 효과적이다. 그러나 과거에 매몰돼 현재를 직시하지 못하고 '국내 제약사가 신약을 만들 수 없다'는 패배주의를 답습하는 행태는 위험하다.

코로나19 백신·치료제' 개발에 실패해도 괜찮다. 개발 과정에서 축적된 노하우와 경험은 자산이 될 것이다. 이렇게 축적된 기술은 다른 감염병 치료제 개발에서 빛을 볼 수 있다.

게다가 기후 변화 등으로 새로운 감염병이 계속 등장할 것으로 전문가들은 전망한다. 이 때마다 글로벌 제약사들의 손 끝에 우리 국민들의 생명과 건강을 맡길 수 없다. 제약 주권 확보 차원에서도 이 도전은 중요하다. 

한국제약바이오협회의 원희목 회장은 "지금이야말로 국내 제약·바이오업계가 자력으로 의약품을 개발, 생산, 공급해 ‘제약주권’을 실천할 수 있는 기회”라고 수 차례 언급했다.

김강립 식품의약품안전처장 역시 "우리나라는 백신 생산 경험은 제법 있지만 개발 경험은 일천하다"며 "정부는 코로나19 치료제 및 백신 개발을 적극 지원해 지식과 경험이 축적될 수 있도록 하겠다"고 말했다. 

코로나19 대유행은 역설적으로 한국의 제약산업 역량과 바이오 기술력을 성장시키고, 세계에서 그 가치를 증명할 수 있는 기회다. 따라서 지금 필요한 것은 '냉소'가 아닌 '인내'과 '응원'이다. 

21세기 새로운 격전지로 떠오른 '제약·바이오 시장'에서 국내 기업들이 경쟁력을 확보하고 전 세계인들을 공포에 빠뜨린 신종 바이러스와의 전쟁에서 성과를 내 K-바이오 위상을 한층 높이길 기대해 본다.



광주시민, 폐렴사망률 ‘최고’ 암발생률 ‘최저’전남대병원 광주공공보건의료지원단 - 비만율·흡연율 개선 및 당뇨병 관리 시급 



 광주광역시가 전국 8개 특별·광역시 중에서 암발생률이 가장 낮고 폐렴사망률은 가장 높은 것으로 나타났다.

또 비만율과 흡연율은 두 번째와 세 번째 로 각각 높고, 걷기실천율은 여섯 번째로 낮아 광주시민의 건강행태 개선이 시급한 실정이다.

이같은 결과는 전남대학교병원이 위탁받아 운영하고 있는 광주광역시 공공보건의료지원단(단장 권순석 전남대의과대학 교수·이하 지원단)이 지난해 8월부터 5개월간 서울특별시를 비롯한 광주·부산·대구·인천·대전·울산광역시와 세종특별자치시 등 8개 특별·광역시의 건강수준을 분석·비교해 발간한 ‘2020 광주시민의 올해의 건강’ 보고서에서 밝혀졌다.

지난해 5월 출범한 광주광역시공공보건의료지원단은 광주광역시의 공공보건의료 현황 분석, 문제점과 해결방안 모색, 보건의료정책 개발, 공공보건의료계획 수립 등 광주 공공보건의료의 싱크탱크 역할을 수행하고 있다.

‘2020 광주시민의 올해의 건강’은 인구·사회학적 특성, 의료이용, 건강행태, 건강결과 4개 영역별로 광주시민의 건강현황을 보여주는 33개의 건강지표를 활용해 산출한 통계 보고서이다.

또 33개의 건강지표는 공공보건의료 모니터링에 이용되고 있는 169개 후보지표 중에서 전문가들의 심사를 거쳐 최종 선정된 것이다.

보고서에는 서울특별시를 포함한 광주·부산·대구·인천·대전·울산광역시와 세종특별자치시 등 8개 특별·광역시의 약 10년간 추세를 파악하고, 최근 연도의 결과를 비교했으며, 광주광역시는 5개 자치구 별로 건강수준을 비교하기도 했다.

이번 보고서에 따르면 암발생률의 경우 광주광역시가 10만명당 269명으로 8곳 중 가장 낮았으며, 1위인 부산(295명)보다 26명 적은 것으로 나타났다.

또 암검진 통합수검률은 광주광역시가 48.4%로 세종(48.9%)에 이어 2위를 기록했으며, 암사망률은 10만명당 91.9명으로 4위를 차지했다.

또 허혈성 심장질환 사망률은 10만명당 12.6명으로 대전(10.4명)에 이어 두 번째로 가장 낮았다.

반면 광주의 폐렴 사망률은 25.3명(10만명당)으로 가장 높아 8위인 울산(11.6명)보다 배 이상 많았으며, 만성폐쇄성 폐질환 예방가능한 입원율도 1000명당 19명으로 가장 높았다.

또 건강수준의 ‘바로미터‘라 할 수 있는 비만과 흡연, 걷기분야에서도 광주는 상대적으로 열악한 결과가 나왔다.

먼저 비만율의 경우는 광주가 33.3%로 인천(35.1%)에 이어 두 번째로 높았으며, 흡연율(19.6%)과 남자흡연율(36.8%)은 각각 세 번째를 기록했다.

당뇨병 관리부문에서도 광주는 매우 낮은 수준이었다. 예방가능한 질환임에도 불구하고 환자 입원실태를 나타내는 당뇨병 만성합병증 예방가능한 입원율이 1000명당 8.8명으로 가장 많았다.

또 1년후 당뇨병 투약순응률과 1년후 당뇨병 조절률이 60.5%와 36.3%로 모두 가장 낮게 조사돼 당뇨병 관리가 상대적으로 부족한 것으로 나타났다.

그리고 광주시민의 기대수명은 83.9세로 8곳 중 네 번째로 중간 수준이었다. 하지만 보험료 상위 20%와 하위 20% 집단 간의 기대수명의 차이가 8.4세로 격차가 가장 커, 소득수준간 건강격차도 큰 것으로 조사됐다.

이밖에도 1차 일반·생애 건강검진 수검률(73.4%), 총사망률(10만명당 319명)은 중간 수준인 4위를 기록했다.

보고서 발간을 총괄지휘한 권순석 단장은 “이번 보고서는 광주광역시를 중심으로 한 건강현황 자료는 이번 보고서가 사실상 처음이다” 면서 “앞으로 광주시민의 건강지표를 통해 건강증진의 대책을 마련해가는데 좋은 자료가 될 것이다”고 밝혔다.

아울러 권순석 단장은 “특히 당뇨병 환자들에 대한 체계적인 관리와 교육을 강화해야 하고, 폐렴이나 만성폐쇄성폐질환에 대한 대책마련도 시급하다”고 지적했다.

[표 1] 광주광역시 건강지표 요약1

순위2

광주

서울

부산

대구

인천

대전

울산

세종

현재흡연율

3위

19.6%

17.8%

19.0%

19.8%

20.7%

18.9%

19.0%

15.9%

남자 현재흡연율

3위

36.8%

32.2%

35.2%

37.7%

37.0%

35.3%

35.9%

30.9%

걷기실천율

6위

43.7%

61.0%

49.7%

44.6%

49.9%

47.0%

42.7%

34.5%

비만율

2위

33.3%

31.3%

32.3%

32.5%

35.1%

30.0%

33.1%

31.0%

1차 일반·생애 건강검진 수검률

4위

73.4%

69.4%

70.9%

69.4%

73.1%

74.5%

74.8%

75.5%

암검진 통합수검률

2위

48.4%

44.2%

46.3%

43.1%

47.3%

47.8%

46.8%

48.9%

1년후 당뇨병 투약순응률

8위

60.5%

61.1%

61.9%

62.0%

61.2%

62.7%

60.8%

62.5%

1년후 당뇨병 조절률

8위

36.5%

42.4%

42.4%

43.4%

40.8%

44.2%

45.8%

45.3%

당뇨병 만성합병증 예방가능한 입원율

1위

8.8명3

5.5명3

8.4명3

6.1명3

7.5명3

7.4명3

7.7명3

6.4명3

총사망률

4위

319명4

264명4

332명4

311명4

319명4

308명4

332명4

285명4

암사망률

4위

91.9명4

85.6명4

100명4

91.3명4

95.7명4

87.0명4

93.5명4

87.6명4

허혈성 심장질환 사망률

7위

12.6명4

12.8명4

17.5명4

17.8명4

14.8명4

10.4명4

17.5명4

14.7명4

암발생률

8위

269명4

285명4

295명4

287명4

284명4

277명4

287명4

277명4

폐렴사망률

1위

25.3명4

15.5명4

13.4명4

20.9명4

20.1명4

22.8명4

11.6명4

12.9명4

만성폐쇄성 폐질환 예방가능한 입원율

1위

19.0명3

6.2명3

14.8명3

10.1명3

12.9명3

9.0명3

16.3명3

9.8명3

기대수명

4위

83.9세

85.4세

83.3세

83.8세

83.7세

84.3세

83.0세

84.3세

기대수명 격차

1위

8.4세

6.5세

7.5세

7.1세

7.3세

7.7세

5.9세

5.2세

1 자료원은 지역사회건강조사 2019년이며, 연령표준화율로 제시함.

2 순위는 8개 특·광역시 중 광주광역시의 내림차순 순위를 표기함.

3 입원환자수/1000명

4 명/10만 명




코로나19 임상 실패 일양약품과 오너일가 지분 매각
[ 2021년 03월 10일 19시 22분 ]

] 백혈병 치료제 ‘슈펙트’(성분명 라도티닙)의 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 임상 3상 시험이 결국 실패로 돌아가면서 지난 2020년에 고점에서 지분 수만주를 매각한 일양약품 오너 일가의 행태를 두고 “오너일가 주식 처분하려고 임상 3상 쇼 한거 밖에 없다”는 비판론이 다시 제기돼 향후 추이가 주목.
 

최근 러시아 제약사 알팜(R-PHARM)은 "라도티닙의 코로나19 치료효과 확인 임상 3상 결과, 표준 권장 치료보다 우수한 효능을 입증하지 못해 사실상 실패했다"고 설명. 해당 결과에 따라 알팜은 러시아의 코로나19 환자 치료를 위한 라도티닙의 마케팅 승인 신청을 진행하지 않을 것으로 전언.


이런 소식이 전해진 후 일양약품 주주들 사이에 볼멘소리가 나오고 있는 실정. “임상시험 발표 후 경영진은 진행상황에 대해 모르쇠로 일관하고, 오너일가는 보유하고 있던 주식 수만주를 처분했다. 내부 정보에 밝은 이들의 지분 정리는 이미 임상시험 성공에 대한 기대가 적었다는 사실을 의미한다”, “내부 정보를 모르면서 승인이 바로 날지도 모를 주식을 팔수 없다. 오너일가 및 작전세력, 공매도까지 한통속 같다”는 등의 부정적 여론이 형성.


'면역 체계 규명' 노벨생리의학상 수상자 브루스 보이틀러 교수와의 줌(Zoom) 회의


[칼럼] 배진건 이노큐어 테라퓨틱스 수석부사장·우정바이오 신약클러스터 기술평가단장

사진: 게티이미지뱅크
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[메디게이트뉴스 배진건 칼럼니스트] 노벨상은 다이너마이트를 발견한 알프레드 노벨의 유언에 의해 제정됐다. 노벨 재단은 각 분야의 노벨상 선정위원회가 1901년부터 노벨상 수상자를 선정하고 발표하면서 온 세상의 여러 분야에 기여하고 있다. 필자는 위스콘신 맥아들 랩(McArdle Laboratory)에서 포닥 과정을 지낼 때 옆 방이 하워드 테민(Howard Temin) 박사 연구실이기에 자주 노벨 수상자를 스치기도 했다.

그러나 코로나 팬데믹이 한참이라 거리두기 때문에 외국에 나갈 수 없는 지난해 7월 8일, 2011년 노벨생리의학상을 수상한 부루스 보이틀러(Bruce Beutler, MD)교수와 '줌(Zoom)'을 통해 만나는 영광을 경험했다.

오전 8시에 예정된 회의라 필자는 긴장감을 가지고 사무실에 일찍 도착해 준비했다. '바이오디자이너스'라는 이름이 역할을 나타내듯, 바이오 벤처의 창업을 돕는 도우미 회사를 준비하는 이동호 박사와 오성수 대표의 초청이었다. 진료만 하던 의사, 연구만 하던 과학자들이 자신들의 연구와 아이디어를 제품화, 상업화하기 위해 바이오벤처에 뛰어드는 사례가 많지만 대부분이 제품화·사업화까지 도달하는 데 난관에 부딪치기에 컴퍼니 빌더(builder)가 필요한 것이다. 줌을 통한 만남은 한국에서 필자 포함 4명, 미국에서 보이틀러 교수의 파트너인 캘리포니아 소재 모 벤처 CEO, 발표자인 텍사스의 보이틀러 교수와 같은 센터의 두 조교수 등 모두 8명이 참석했다. 줌 비대면 회의는 지구상 네 곳의 다른 공간과 세 가지 다른 시간대를 연결할 수 있다.

우리 인간은 위험천만한 세상에 살고 있다. 코로나19 덕분에 막힌 공간의 감염 위험성을 너무 잘 알게 됐다. 어느 공간이든 단 몇 시간 사이에도 수많은 미세 생명체들이 우리 몸에 들어왔다 다시 배출되기를 반복한다. 다행스러운 것은 우리 몸은 '면역'이라 부르는 강력한 방어 방어체계를 갖추고 있다. 특히 병원성이 있는 균이나 바이러스가 침투하면 우리 몸에선 즉각 선천성 면역과 후천성 면역이 작동한다. 첫 번째 방어선은 세균의 침입을 막고 두 번째 방어선은 침입한 세균을 제거한다.

지금까지 많은 연구들이 항체나 킬러 세포를 이용한 두 번째 방어선에 초점을 맞췄다. 하지만 중요한 문제가 미해결로 남게 된다. 바로 '항체가 만들어지기 전까지 우리는 어떻게 감염으로부터 살아남을 수 있을까?'에 대한 문제다. 항체 수준이 충분해지려면 넉넉잡아 몇 주의 시간이 필요하고 그때까지 감염된 상처나 일반적인 감기로부터 이미 우리는 회복돼 있을지도 모른다. 선천 면역이라 불리는 면역 방어의 제1선에서 항체가 만들어지기 훨씬 이전에 박테리아를 인식해 이들이 활성화되는 것을 막는 것이다.
 2011년 노벨생리의학상을 수상한 부루스 보이틀러(Bruce Beutler, MD)교수와 '줌(Zoom)'을 통해 만났던 장면. 

보이틀러 교수는 제1 방어선의 비밀을 풀기 위한 탐구에 돌입했다. 살모넬라 같은 박테리아가 어떻게 생명을 위협하는 패혈성 쇼크, 즉 패혈증을 유발하는지 이해하기 위해 노력을 기울였다. 이종 쥐의 게놈을 비교한 결과 한 유전자가 쇼크 반응을 일으킨다는 사실을 증명할 수 있었는데, 이 유전자가 포유류에서 톨(Toll) 유전자에 해당하는 부분임을 밝혔다. 이것이 세포 표면에서 센서로 작용하는 수용기를 암호화한다. 균체 성분이 이 수용기에 결합될 때 면역 체계가 활성화되고 항체 방어 메커니즘이 가동된다. 보이틀러 교수의 발견으로 제1 방어선의 탐지기의 비밀이 마침내 밝혀진 것이다. 이를 바탕으로 우리는 선천 면역 체계의 감지기가 어떻게 작동해 감염원을 인식하는지 이해할 수 있었고 그 작용 메커니즘을 밝힌 공로로 2011년 노벨생리의학상을 받았다.

이러한 발견과 병행해 같은해 노벨생리의학상을 받은 랠프 슈타인만(Ralph Steinman) 교수는 제2 방어선, 즉 적응 면역계의 활성화에 대해 연구했다. 40년 전 그는 수상돌기세포라 불리는 새로운 세포 유형을 찾아냈다. 체계적인 연구를 통해 그는 수상돌기세포가 각 기관들을 감시해 병원균을 찾아내고 항체와 면역 기억을 통해 제2 면역 방어선을 가동시킨다는 것을 보여줬다. 이 수상돌기세포는 보이틀러가 밝힌 톨(Toll) 수용기에 의해 활성화되는데, 이 메커니즘이 바로 제1, 2 방어선을 연결시키는 것이다.

선천 면역계와 적응 면역계의 두 방어선이 어떻게 상호 연결돼 감염에 대항해 우리 몸을 보호하는지 알려줬다. 오늘날 선천 면역의 감지기에 대한 지식은 백신과 치료 요법 개발에 활용되고 있고 수상돌기세포는 감염과 암을 치료하는데 사용되고 있다. 보이틀러와 슈타인만 교수의 발견이 면역학의 최대 수수께끼를 해결했을 뿐 아니라 우리에게 감염이나 암, 염증성 질환에 대항해 싸울 수 있는 새 희망을 일깨워줬다.

보이틀러 교수는 1980년대 뉴욕 록펠러대 박사후 연구원으로 있던 때 마우스 종양괴사인자(TNF)가 면역반응에 중요한 것을 알아냈다. 1986년 텍사스대학교 사우스웨스턴 메디컬센터(UTSW)에서 본격적으로 연구를 시작한 뒤 지질다당류(LPS) 수용체에 저항성이 있는 돌연변이, 자가면역 등 면역 전반을 연구하며 1998년에는 LPS의 유전자 분석까지 마쳤다. 2000년 라호야의 스크립스 연구소로 옮겨 세계에서 가장 큰 마우스 유전자 변형 프로그램을 만들었다. 2011년 9월 UTSW로 돌아와 '숙주방어유전학센터(The Center for the Genetics of Host Defense)' 소장으로 일한다.

인간유전자의 기능을 확인하는 가장 강력한 방법은 인간 상동 유전자가 결손 혹은 변형된 모델생물의 생체 변화, 즉 생물학적 특성 변화, 표현형을 확인하는 방법이다. 1970년대 유전자 재조합기술의 개발이후 유전자변형마우스(Genetically Engineered Mouse) 모델의 제작이 가능해져 다양한 질환모델동물의 제작이 가능하다. 마우스를 이용해 유전자의 기능을 알아내는 방법에는 크게 두 가지로 나눠진다. 정방향 유전학(forward genetics)은 표현형을 가지고 시작해서 책임지는 유전자를 확인하는 반면, 역유전학(reverse genetics)은 알고 있는 유전자에서 시작해 그것을 파괴했을 때 그 결과로 생기는 표현형을 통해 효과를 분석하는 것이다. 정방향과 역방향 유전학 검사법 모두 유전자의 기능을 알아내는 것이다. 보이틀러 교수는 정방향 유전학 기법을 사용해 TLR의 기작을 연구했다.

UTSW 숙주방어유전학센터는 유전자의 돌연변이를 유도하는 방법으로 강력한 독성 물질이자 생식세포에 점 돌연변이(point mutation)를 일으키는 것으로 알려진 N-ethyl-N-nitrosourea(ENU)를 이용한 무작위 돌연변이 생성법(random mutagenesis)을 널리 사용하고 있다. ENU의 에틸 그룹(ethyl group)은 DNA의 산소원자 또는 질소원자와 결합해 DNA 부가 생성물을 생산하고 DNA 수선(repair)이 이뤄지지 않게 하며, 새로운 염기쌍으로 치환돼 점 돌연변이(point mutation)을 일으키고, 체세포뿐 아니라 특히 수컷 마우스의 정원 세포에 작용해 점 돌연변이(point mutation)를 유발시켜 다양한 돌연변이체를 얻을 수 있는 장점을 가지고 있다. ENU를 통한 유전자기능 연구는 다양한 돌연변이라인들을 구축하기 위해 방대한 사육시설과 표현형 분석 플랫폼 그리고 인력이 필요하지만 특정 질환에 대해 새로운 유전자를 밝히고 그 기능을 분석하기 위해서는 매우 효과적인 방법이라고 할 수 있다.

돌연변이를 일으킨 집단에서 관심이 있는 표현형을 가진 개체를 식별하고 선별해 내는 것이 표현형 스크린(phenotypic screen)이다. 보이틀러 교수는 생물학적 과정의 각 단계를 더 명확히 규명하기 위해 표현형을 만드는 유전자 분석 기술을 개발해 1200개의 돌연변이 표현형에 대한 원인도 찾아내는 연구를 진행하고 있다. 마우스에서 표현형 변이(Phenotypic variation) 연구로 질병을 완화시키는 돌연변이 유전자를 찾고 이 유전자가 만드는 미지의 단백질로 다양한 신약까지 개발해 의료의 질을 최대한 끌어 올리는 것이 그의 연구목표다. 보이틀러 교수가 관심있는 질병은 면역 시스템과 대사 그리고 뇌질환이다.

어느 줌 회의나 마찬가지로 처음 만난 참석자들이 먼저 간단히 자신을 소개했다. 그리고 크게 3가지 주제로 진행했다. 먼저 보이틀러 교수가 전체적인 마우스 모델에 대해 설명하고 이어 조교수들이 각기 자신의 과제인 LRP10과 'limb region 1?like gene(Lmbr1l)'에 대해 발표했다. Lmbr1l은 림프구의 생성과 조절에 관계되는 'Wnt/β-catenin' 경로를 조절하는 유전자다. 기초연구는 매우 흥미롭지만 저분자화합물이나 항체를 얻을 수 있는 방법을 고안하기가 쉽지 않은 것으로 판단됐다. 그러나 LRP10 과제는 항체를 만들면 아주 흥미로운 항암제 가능성이 분명하게 보였다.

바이오디자이너스는 지난해 4월부터 본격적으로 아이디어·기술 찾기에 돌입했다. 노벨상 수상자와의 줌 회의가 불과 10개월 남짓 지난 현 시점에서 그와 함께 대형 성과가 가시화되고 있는 모양새다. 해외에서 연구 플랫폼 기술을 국내에 들여와 다양한 시도를 이어가면서 사업화에 나선 경험은 몇 번 시도됐다. 해외에서 오는 여러 과제 중 노벨생리의학상 수상자와 공동 창업이란 것이 눈에 띈다. 노벨상 수상자의 깊은 과학적인 지식과 경험을 대한민국에서 현실적이고 구체적인 약으로 인큐베이션하는 것에 큰 의의가 있다고 생각한다.

바이오는 단순히 좋은 아이디어와 기술만으로 제품화할 수는 없다. 기술-인력-자본이 함께 틀을 맞춰야 한다. 이런 새로운 모델을 개발해 바이오벤처들이 성공해야 궁극적으로 국내 바이오산업 기반도 튼튼해질 수 있기에 기대가 크다. 필자에게도 이렇게 좋은 외국 기술을 선별하는 감별사 노릇을 할 수 있는 좋은 기회가 더 오기를 바란다.


※칼럼은 칼럼니스트의 개인적인 의견이며 본지의 편집방향과 일치하지 않을 수 있습니다.