20여 품목 분석 결과, 가격무기 중국산 2품목 한국 진출 적극 행보



면역관문억제제 후발신약 봇물...올해만 3품목 넘어



사노피아벤티스의 '리브타요' 이후 뜸했던 면역관문억제제(CTLA-4, PD-(L)1) 출시가 봇물을 이룰 전망이다. 중국산 면역항암제도 내수시장을 넘어 글로벌시장에 도전한다.

FDA 승인을 기준으로 보면 인사이트ㆍ마이크로젠사의 레티판리맙(Retifanlimab), 글락소스미스클라인의 젬펠리(Jemperli, 도스탈리맙), 중국의 첫 PD-1 억제제인 준시바이오의 투오이(Tuo Yi, 토리팔리맙)가 시장 진출에 가장 근접해 있다.

 미국과 중국, 국내 기허가 및 승인 준비중인 면역관문억제제 20여개 품목을 살폈다. 먼저 국내 허가 품목은 여보이(BMS, 이필리무맙)를 시작으로 키트루다(MSD, 펨브롤리주맙), 옵디보(BMSㆍ오노, 니볼루맙), 테쎈트릭(로슈 아테졸리주맙), 바벤시오(화이자 아벨루맙), 임핀지(아스트라제네카, 더발루맙) 등 총 6개 품목이다.

미FDA 허가 기준으로는 '리브타요'(사노피아벤티스, 세미플리맙)가 추가된다. 외과적 절제술이나 화학 방사선 요법의 대상이 아닌 전이성 또는 국소 진행성 비소세포폐암에 대한 추가 적응증을 2월 22일 획득했는데, EMPOWER-Lung 1 3상 임상 결과가 기반이 됐다. 기존 적응증은 기저세포암, 피부 편평 세포암이다. 국내 시장 진입과 적응증 확대를 위한 비소세포폐암, 여보이(이필리무밥)병용 등 국내 포함 다국가 임상이 추가적으로 진행되고 있다.

FDA 허가에 가장 근접한 제품은 인사이트ㆍ마이크로젠사의 레티판리맙(Retifanlimab). 1월 희귀의약품으로 지정됐으며 신속심사 승인신청이 이뤄졌다. 조제의약품 사용자 수수료법(PDUFA)에 따라 7월 25일 전 허가 여부가 결정된다. 적응증은 국소진행성 또는 전이성 항문관의 편평상피세포암이다. 2상 POD1UM-202 임상(NCT03597295) 결과를 근거로 한다.또 동일환자군(SCAC)을 대상으로 카보플라틴, 파클리탁셀과 병용 요법에 대한 3상 임상 (POD1UM-303/NCT04472429)등 이 진행되고 있다.

글락소스미스클라인의 젬펠리(Jemperli, 도스탈리맙)는 지난 2월 25일 유럽의약품청의 약물사용자문위원회의 조건부 승인에 대한 긍정 의견(요약서류 EMA/CHMP/53909/2021)을 받아, 유럽 출시가 기대된다. 적응증은 백금화학요법 이후 자궁내막암 2차 요법으로 GARNET 임상이 기반이다. 추가적인 임상은 3상 RUBY연구 등으로 3,4기 상피난소암 나라파립 병용 등이다. 기존 GARNET 연구에는 비소세포폐암 환자 대조군 등 포함돼 있어 추가적인 임상 결과가 제시될 예정이다.

다만 FDA 승인은 코로나 19로 발목이 잡혀 있다. GSK는 최근 영국 빅파마에 보낸 이메일 답변을 통해 "승인에 대해 제조현장에 대한 현장 실사가 요구되는 상황으로 그 시기는 여행제한 해제 여부에 달려 있다. 기존 허가일정은 지난해 하반기였으며 올해 상반기 허가를 예상한다" 고 답했다.

투오이(Tuo Yi, 토리팔리맙)는 중국에서 개발된 첫 PD-1 억제제로 미FDA 승인도 중국 제품중 가장 빠를 것으로 예상된다. 개발사인 준시 바이오사언스는 흑색종 1차 치료제로 1월 25일 FDA 패스트트랙 대상으로 지정됐다. 진행성 점막 흑색종 환자를 대상으로 토리팔리맙과 인라이타(엑시티닙), 키트루다와 비교하는 3상조합 임상도 함께 승인돼 진행되고 있다. 북미지역 판권 라이센스는 코헤루스(Coherus Biosiences)가 확보했다. 중국내 적응증은 흑색종 이외 전이성 비인두암 3차, 요로상비암 2차 등이다.

업력이 부족한 '준시바이오'는 아스트라제네카와 중국내수시장에서 협업을 진행하는 계약을 이달 초 맺었다. 한국의 상황과 정반대로 아스트라제네카가 중국내 영업력을 제공해주는 계약이다. PD-1 계열의 '임핀지'를 보유한 상황에서 경쟁제품을 공동판매한다는 점, 해외 판권 계약 내용이 없다는 점에서 이목을 끌었다.

티비트(Tyvyt, 신틸리맙)는 중국 이노벤트사가 개발, 릴리가 과감한 투자를 진행했다. 올해 1,2월 비편평 비소세포폐암 관련 알림타(페메트렉시드)와 백금화학요법 병용 1차 요법, 편평 비소세포폐암 2차 요법으로 각각 중국에서 적응증을 추가했다. 기존 적응증은 재발 또는 불응성의 전형적 호지킨 림프종이다. 비편평 비세포폐암 관련 적응증은 ORIENT-11 임상결과를 기반으로 한다. 편평 비소세포폐암 관련 ORIENT-3 임상은 탁소텔(도세탁셀)의 맨투맨 비교임상으로 오는 4월 12일(현지시간) 미국암연구협회에서 공개될 예정이다.

릴리의 대변인 마크 테일러는 "중국 임상결과를 바탕으로 미국 출시를 기대하고 있다"고 밝힌 바 있다. 높은 가격 경쟁력으로 인해 미국시장에 환영을 받을 것이라는 시장 기대와 달리 릴리는 이같은 가격전략 여부에 대한 언급은 없었다.

아이루이카(AiRuika, 캄렐리주맙)는 항서(Jiangsu Hengrui) 제약의 제품으로 국내 판권은 크리스탈지노믹스가 지난해 4월 확보했다.

19년 9월 중국내 세번째 허가를 받은 후발주자로 가격정책이 가장 공격적으며 임상시험 규모가 크다. 적응증은 호지킨 림프종 3차, 간암 2차, 아파티닙 병용 요법으로 식도 편평 세포암 2차, 비소세포폐암 1차 치료제로 승인받았다. 이외 시스플라틴과 젬시타빈 병용 3상 CAPTAIN-1에서 비인두암 연구가 진행중이다.

병용요법제인 아파티닙(리보세라닙)은 항서제약 제품으로 국내 에이치엘비사가 판권을 보유하고 있고, 캄렐리주맙도 국내사가 판권을 보유, 국내 시장진입이 빠르게 진행될 것으로 전망된다.

바이제안(Baize'an, 티스렐리주맙)은 베이진에서 개발됐으며 북미와 유럽, 일본에 대한 라이센스는 계약을 통해 노바티스가 보유하고 있다. 다만 국내 출시는 자회사인 베이징코리아에서 이뤄질 전망이며 위탁 임상이 진행중이다.

중국내 적응증은 화학요법 병용 비소세포폐암 1차 치료제, 전형적 호지킨 림프종 3차, 국소 진행성 또는 전이성 요료상피세포암 등이다. 1월 RATIONALE 302를 통해 수술이 어려운 진행성 또는 전이성 식도편평세포암(ESCC)의 생존기간을 늘렸다는 임상결과를 발표했다. 키트루다와 옵디보의 ESCC 적응증에 대응하는 임상으로 관심을 모은 연구다.

생산은 베링거인겔하임의 상하이 공장에서 이뤄지며 국내시장 협업의 가능성이 있지만 예단은 어렵다. 후발업체인 만큼 가격 정책도 항서제약과 함께 공격적이다.

가장 최근인 2월 중국에서 허가받은 리스팜(Lee's Pharm)의 소카졸리맙(socazolimab)은 기존 허가제품과 결이 다르다. 중국회사가 중국내수 허가를 받은 5번째 제품이나 중국과 중화권에 국한해 '라이센스 인'한 품목이다. 미국의 소렌토 테라퓨틱스가 원개발사다.

이어 엔바폴리맙(Envafolimab)은 중국내 허가에 가장 근접한 제품으로 3D메디슨이 개발중이다.

중국 면역항암제에 대한 관심이 집중되는 부분은 '가격'이다. 캄렐레주맙 출시 당시 최고 소매 가격은 19,800위안으로 고가 전략을 취했지만 비소세포폐암 1차 치료제로 허가되면서 보험가격 수준은 키트루다와 옵디보의 15~20%% 정도다. 공개되지 않은 환자지원프로그램 환급 계약을 고려하면 가격은 6주 또는 월단위로 글로벌제품군의 10분의 1 이하 라는게 중국 언론의 분석이다.

중국의 선발 제품군인 '투오이'와 '티비트'는 시작부터 글로벌 신약군 대비 3분의 1가격으로 제품이 출시됐다.

해외 개발 주요 성분 및 국내 개발 현황

가장 활발한 연구와 허가 준비가 진행되는 제품은 화이자의 사산리맙(Sasanlimab). 방광암에 대한 BCG병용 요법 관련 3상 임상(NCT04165317)과 비소세페암 환자군을 포함한 2상(NCT04181788) 임상, 전립선암 등을 대상으로 한 5개 1상 임상이 진행중이다.

자사의 동일 계열 '바벤시오'와 시너지를 기대하는 피하주사제형으로 동일제형을 보유한 강력한 선발주자인 키트루다와 옵디보, 티쎈트릭에 대한 대응전략이다.

노바티스의 스파탈리주맙(Spartalizumab)은 준비는 빨랐지만 흑색종 등에서 아쉬운 임상 결과를 보였다. 대신 앞서 살핀대로 중국에서 출시된 '티스렐리주맙'의 북미, 유럽, 일본 판권을 확보, 부족한 임상결과를 만회할 보험상품은 보유하고 있다.

이외 체크포인트로는 테라퓨틱스의 코시벨리맙(Cosibelimab), 임핀지 병용 요법등 임상 1상이 진행중인 아스트라제네카의 MEDI0680(AMP-514)등이 있다.

국내사 중 가장 속도가 빠른 곳은 이뮨온시아. 지난해 5월 림프종 환자를 대상으로 한 IMC-001 임상 2상을 승인 받아 연구가 진행중이다. 2상 완료후 조건부 승인을 목표하고 있다.

이뮨온시아는 유한양행이 지분 투자한 관계사 소렌토 테라퓨틱스와 합작 설립한 회사다. 앞서 살핀 중국에서 올해 허가 받은 '소카졸리맙'과도 연결고리가 존재한다. 협업 여부에 따라 라이센스 인을 통한 제품 출시 가능성도 존재한다. 다만 소카졸리맙의 경쟁력 확인이 필요해 보인다.

바이오로직스와이어는 두 제품을 보유하고 있는데 이중 하나인 'YBL-01'3는 중국 '3D메디슨' 에 기술 수출했다. 또 YBL-006는 자체 1상 임상을 시작했다.

전체 생존기간 개선...면역항암제 중 최초



프랑스 제약기업 사노피와 미국 생명공학기업 리제네론의 면역항암제 리브타요(성분명 세미플리맙)가 진행성 자궁경부암 환자의 사망 위험을 감소시킨 것으로 나타났다.

사노피와 리제네론은 15일(현지시각) 이전에 항암화학요법으로 치료받은 경험이 있는 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 PD-1 억제제 리브타요 단독요법을 평가한 임상 3상 시험에서 전체 생존기간 혜택을 입증하는 긍정적인 결과가 나왔다고 발표했다.


▲ 사노피와 리제네론의 리브타요는 임상 3상 시험에서 자궁경부암 환자의 전체 생존기간을 개선시킨 것으로 입증된 최초의 면역항암제다.


이 임상시험은 독립적인 데이터모니터링위원회(IDMC)의 만장일치 권고에 따라 조기에 중단될 예정이다. 사노피와 리제네론은 이 임상시험의 데이터를 근거로 올해 미국에서 리브타요 적응증 추가 신청을 제출할 계획이다.

진행성 자궁경부암에 대해 실시된 역대 최대 규모인 이 임상 3상 시험은 편평세포암종 또는 선암종이 있는 환자가 포함됐다. 임상시험에 참여한 환자는 리브타요 단독요법군 또는 연구자가 선택한 화학요법 투여군으로 무작위 배정됐다.

시험 결과 전체 모집단에서 리브타요 치료군은 화학요법군에 비해 사망 위험이 31%가량 감소한 것으로 분석됐다. 리브타요 치료군의 생존기간 중앙값은 12개월, 화학요법군의 생존기간 중앙값은 8.5개월이었다.

또한 리브타요는 편평세포암종 환자에서 화학요법에 비해 사망 위험을 27%가량 감소시켰다. 생존기간 중앙값은 리브타요 치료군과 화학요법군이 각각 11.1개월, 8.8개월로 집계됐다. 선암종 환자에서는 리브타요가 화학요법에 비해 사망 위험을 44%가량 감소시켰으며 생존기간 중앙값은 각각 13.3개월, 7.0개월로 확인됐다.

임상시험 도중 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았다. 리브타요 치료군에서 더 흔하게 보고되고 최소 10% 이상의 환자에서 발생한 이상반응으로는 피로, 요로감염, 등통증, 관절통 등이 있었다. 이상반응으로 인한 중단율은 리브타요 치료군이 8%, 화학요법군이 5%였다. 자세한 임상 결과는 차후 학술회의에서 발표된다.

미국 캘리포니아대학교 부인종양학과 크리쉬난수 테와리 교수는 “리브타요 단독요법은 임상 3상 시험에서 백금 기반 화학요법 이후 병이 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자의 전체 생존기간을 개선시킨 것으로 입증된 최초의 의약품이다”며 “이 획기적인 임상적 성과는 다른 암 환자에 비해 종종 연령이 낮은 진행성 자궁경부암 환자에게 희망을 줄 것이다“고 설명했다.

리제네론의 이스라엘 로위 중개 및 임상과학ㆍ종양학 총괄 부사장은 ”재발성 또는 전이성 자궁경부암은 치료하기 어려운 것으로 악명이 높으며 1차 화학요법 이후 사용 가능한 승인된 표준요법은 없는 실정이다. PD-L1 상태에 관계없이 환자를 등록한 이 임상시험은 리브타요가 이전에 화학요법으로 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자들이 더 오래 생존하는데 도움을 줬다는 것을 보여준다. 자궁경부암은 리브타요의 임상적 혜택이 확인된 네 번째 환자 집단이며 이 결과를 올해 안에 규제당국에 제출할 수 있길 기대한다“고 밝혔다.

리브타요는 미국에서 2018년에 특정 진행성 피부 편평세포암 환자를 위한 전신요법으로 처음 승인됐다. 최근에는 PD-L1 발현율이 높은 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 치료제로 승인됐으며 헤지호그 경로 억제제(HHI)로 치료받은 경험이 있거나 적합하지 않은 기저세포암 환자를 위한 최초의 면역요법으로도 허가됐다.

한국기업평판연구소(www.rekorea.net 소장 구창환)는 국내 브랜드의 평판지수를 매달 측정해 브랜드 평판지수의 변화량을 발표하고 있다. 2021년 3월 제약 상장기업 브랜드평판지수는 2021년 2월 16일부터 2021년 3월 16일까지의 브랜드 빅데이터 분석 결과이다.

2021년 3월 브랜드평판 빅데이터 분석한 제약 상장기업 브랜드는 셀트리온, 삼성바이오로직스, 셀트리온헬스케어, SK바이오팜, 박셀바이오, 신풍제약, 바이넥스, 녹십자, 셀트리온제약, 유한양행, 종근당, 한미약품, 대웅, 대웅제약, 부광약품, 에이치엘비생명과학, 코오롱생명과학, 이수앱지스, 지트리비앤티, 삼성제약, 한국파마, 한미사이언스, 에이치엘비제약, 프레스티지바이오로직스, 일양약품, 동국제약, 보령제약, 메드팩토, 프레스티지바이오파마, 동구바이오제약, 에스티팜, 삼천당제약, 유나이티드제약, 엔지켐생명과학, 한올바이오파마, 콜마비앤에이치, 휴온스, 한독, 일동제약, 영진약품, 압타바이오, 지놈앤컴퍼니, 광동제약, 제일약품, 현대약품, 동화약품, 화일약품, CMG제약, 종근당바이오, JW중외제약, 코미팜, 동아에스티, 경보제약, 에이프로젠제약, 대원제약, 환인제약, 동성제약, 삼진제약, 안트로젠, 녹십자웰빙, 휴메딕스, 파마리서치프로덕트, 한국유니온제약, 휴온스글로벌, 노바렉스, 뉴트리, 명문제약, JW생명과학, 에스씨엠생명과학, 테라젠이텍스, 경남제약, 유유제약, 비피도, 신신제약, 큐브앤컴퍼니, 티움바이오, 안국약품, 이연제약, KPX생명과학, 삼일제약, 브릿지바이오테라퓨틱스, 경동제약, 카이노스메드, 위더스제약, 우리들제약, 조아제약, 대화제약, 국제약품, 에이치엘사이언스, JW신약, 신일제약, 하나제약, 고려제약, 바이온, 대한약품, 비씨월드제약, 퓨쳐켐, 아미노로직스, 지엘팜텍, 알리코제약, 대한뉴팜, 씨티씨바이오, 옵티팜, 국전약품, 코스맥스엔비티, 이글벳, 진바이오텍, 넥스트BT, 디에이치피코리아, 하이텍팜, 대봉엘에스, 에스텍파마, 일성신약, 제일바이오, 내츄럴엔도텍, 중앙백신, 씨케이에이치, 삼아제약, 에이프로젠 H&G, 우진비앤지, 더블유에스아이, 코스맥스비티아이, 서울제약, 드림씨아이에스, 진양제약, 대성미생물, 팜스빌 이다.