최근 신속 승인된 후 확증적 임상시험 실패한 면역항암제 사례 축적
후속 임상에 대한 FDA 관리 소홀 비판 이어져‥4월 말 자문위 회의 개최

4월 27~29일, FDA가 종양학 전문가들로 이뤄진 자문위원회 회의를 개최한다. 신속 승인(Accelerated approval)으로 적응증을 허가받은 면역항암제를 재검토하기 위해서다.

신속 승인은 시판 후 임상적 확증 시험 수행을 조건부로, 2상 시험 후 허가가 되는 제도다.

최근 확증적 임상시험에 실패하자, 제약사가 적응증을 자진 철회하는 사례가 축적되고 있다. 

2018년 8월 BMS와 오노약품공업의 '옵디보(니볼루맙)'는 백금 기반 항암요법 치료 이후 진행된 소세포폐암에 신속 승인을 받았다. 그러나 CheckMate-451과 CheckMate-331에서 전체 생존기간 연장에 실패하면서 적응증 '자진 철회'를 결정했다.

이와 비슷하게 MSD도 '키트루다(펨브롤리주맙)'의 백금 기반 항암요법 치료 이후 진행된 소세포폐암 적응증을 철회했다. 해당 적응증은 2019년 6월 신속 승인을 받았고, Keynote-604 임상에서 전체 생존기간의 통계적 유의성을 보이지 못했다.

아스트라제네카도 '임핀지(더발루맙)'의 진행성 방광암 적응증 자진 철회를 결정했다. 임핀지는 2017년 FDA로부터 진행성 방광암과 관련해 신속 승인됐다.

아스트라제네카는 전이성 방광암 1차 치료제를 목표로 진행된 DANUBE 임상 3상을 진행했다. 해당 임상은 임핀지의 단독요법과 항 CTLA4 항체인 트리멜리무맙(tremelimumab)과 병용으로 평가됐으나 1차 평가변수인 전체 생존기간 연장을 충족시키지 못했다. 

로슈의 '티쎈트릭(아테졸리주맙)'은 2016년 FDA로부터 이전에 백금 기반의 치료를 받은 전이성 방광암 환자에 신속 승인됐다. 하지만 IMvigor211 임상에서 PD-L1 발현율이 높은 환자군 대상 1차 평가변수인 전체 생존기간 목표가 충족되지 않았다.

이후 FDA는 IMvigor130 연구로 승인 여부를 결정하려 했으나, 로슈는 백금 치료 경험이 있는 전이성 요로상피암 치료 환경이 빠르게 변하고 있는만큼 해당 적응증 자진 철회를 결정했다.

물론 적응증을 철회했다고 해서 치료제 자체의 '안전성'이나 '효과'를 문제 삼기는 어렵다. 이미 이들은 다양한 암종에 사용되면서 의학적 데이터를 축적해놓은 상태이기 때문이다. 

그렇지만 FDA는 오랜 기간, 조건부 승인을 받은 제약사들의 임상시험과 관련해 부적절한 감독으로 비판을 받아왔다. 실제로 키트루다는 Keynote-061 임상에서 실패했음에도 위암 치료제로 3년 넘게 시장에 남아있다.

이에 FDA는 4월 말 종양학 약물 자문위원회 전문의들과 조건부로 승인을 받았으나, 확증적 임상시험에 실패한 6개의 면역항암제 적응증을 논의할 것이라 밝혔다. 회의는 약 3일동안 진행된다.

공개된 논의 안건 중 하나는 PD-L1 양성 절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성 삼중음성 유방암에서 티쎈트릭과 아브락산(nab-paclitaxel)의 병용요법이다.

IMpassion131 3상에서 티쎈트릭과 파클리탁셀 병용요법은 단독 항암화학요법보다 새로 진단된 TNBC 환자의 수명을 연장시키지 못했다.

이 밖에 논의될 적응증은 키트루다와 티쎈트릭의 요로상피세포암 1차 치료다. 두 치료제 모두 시스플라틴 계열의 항암화학요법이 적합하지 않은 환자가 대상이다.

키트루다는 Keynote-361 임상에서, 티쎈트릭은 2차 치료 대상 IMvigor211과 1차 치료 대상 IMvigor130 임상에서 전반적으로 생존 기간 개선이 부진했다.

또한 키트루다와 옵디보는 이전에 소라페닙으로 치료밥은 간세포암 2차 치료에 있어서도 재평가가 이뤄진다.

키트루다는 Keynote-240 임상에서 2차 옵션의 기회를 노렸으나 유의미한 생존기간 개선을 하지 못했다. 또 옵디보는 CheckMate-459 임상을 통해 소라페닙 14.7개월에 비해 16.4개월의 중간 생존기간을 기록했으나, 통계적 유의미성을 확보하지 못했다는 것이 변수로 작용했다.

키트루다는 PD-L1 양성이자, 이전에 2회 이상 치료를 받은 위 또는 위식도접합부 치료에도 신속 승인을 받았다. 아쉽게도 Keynote-061의 임상은 실패했다.

진행성 위선암 또는 위식도접합부 선암환자에서 키트루다의 1차 치료효과를 살펴본 Keynote-062에서도 세포독성항암제와 키트루다와의 병용은 전체 생존기간과 무진행 생존기간을 입증하지 못했다.
 
FDA가 논의하는 적응증들은 결과적으로 확증적 임상시험에 실패했음에도 취소가 되지 않은 상태다. 만약 취소가 권고되더라도 제약사와 상당한 이견이 있을 수 있다.

한 예로, FDA는 2007년 12월에 전이성 유방암 치료제로 로슈의 아바스틴을 신속 승인했다. 하지만 이후 아바스틴이 유방암 환자의 수명을 향상시키지 못하자 FDA는 2011년 승인을 취소했다. 이러한 취소 결정이 내려지기 전까지 의사, 환자, 제약사, FDA 간 열띤 공개 토론이 이어졌다.