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. 2020 Nov 26;21(23):E8982.
doi: 10.3390/ijms21238982.

Anti-Tumor Effects of Sodium Meta-Arsenite in Glioblastoma Cells with Higher Akt Activities



Eun Jeong Lee 1 , Jee Young Sung 1 , Kyung Hee Koo 1 , Jong Bae Park 2 , Dae Hong Kim 3 , Jaegal Shim 1 , Chang Hoon Lee 4 , Jongsun Park 5 , Yong-Nyun Kim 1  

Anti-Tumor Effects of Sodium Meta-Arsenite in Glioblastoma Cells with Higher Akt Activities




Abstract


Glioblastoma is a type of aggressive brain tumor that grows very fast and evades surrounding normal brain, lead to treatment failure. Glioblastomas are associated with Akt activation due to somatic alterations in PI3 kinase/Akt pathway and/or PTEN tumor suppressor. Sodium meta-arsenite, KML001 is an orally bioavailable, water-soluble, and trivalent arsenical and it shows antitumoral effects in several solid tumor cells via inhibiting oncogenic signaling, including Akt and MAPK. Here, we evaluated the effect of sodium meta-arsenite, KML001, on the growth of human glioblastoma cell lines with different PTEN expression status and Akt activation, including PTEN-deficient cells (U87-MG and U251) and PTEN-positive cells (LN229). The growth-inhibitory effect of KML001 was stronger in U87-MG and U251 cells, which exhibited higher Akt activity than LN229 cells. KML001 deactivated Akt and decreased its protein levels via proteasomal degradation in U87-MG cells. KML001 upregulated mutant PTEN levels via inhibition of its proteasomal degradation. KML001 inhibited cell growth more effectively in active Akt-overexpressing LN229 cells than in mock-expressing LN229 cells. Consistent with these results, KML001 sensitized PTEN-deficient cells more strongly to growth inhibition than it did PTEN-positive cells in prostate and breast cancer cell lines. Finally, we illustrated in vivo anti-tumor effects of KML001 using an intracranial xenograft mouse model. These results suggest that KML001 could be an effective chemotherapeutic drug for the treatment of glioblastoma cancer patients with higher Akt activity and PTEN loss. 
Akt 활성도가 높은 교모세포에서 메타아세나트륨의 투석방지 효과


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교모세포종은 공격적인 뇌종양의 일종으로 성장 속도가 매우 빠르고 정상적인 뇌를 둘러싸고 회피하다가 치료 실패로 이어진다. Glioblastomas는 PI3 kinase/Akt 경로 및/또는 PTEN 종양 억제기의 체변조에 의한 Akt 활성화와 관련이 있다.

메타아세나트륨, KML001은 경구 생물학적 이용가능성, 수용성 및 3가 비소로 Akt, MAPK 등 인공신호 억제를 통해 여러 고체 종양 세포에서 반구위 효과를 나타낸다.

여기서는 PTEN 발현 상태가 다른 인간 교모세포종 세포 라인의 성장에 대한 메타아르세나이트 KML001의 효과를 평가했는데, 여기에는 PTEN 결핍 세포(U87-MG와 U251)와 PTN 양성 세포(LN229)가 포함된다.

KML001의 생장 억제 효과는 LN229 세포보다 Akt 활성도가 높은 U87-MG와 U251 세포에서 더 강했다. KML001은 U87-MG 세포에서 단백질 분해로 Akt를 비활성화하고 단백질 수치를 감소시켰다.

KML001은 단백질 분해 억제를 통해 돌연변이 PTEN 수준을 상향 조절했다. KML001은 Mock-expressing LN229 세포보다 활성 Akt-과다압스프레싱 LN229 세포에서 세포 성장을 더 효과적으로 억제했다.   

이러한 결과와 일관되게 KML001은 전립선 및 유방암 세포 라인에서 PTEN 양성 세포를 하는 것보다 PTEN-결핍 세포를 성장 억제에 더 강하게 민감하게 반응시켰다.

마지막으로, 우리는 두개내 이종교배 마우스 모델을 사용하여 KML001의 생체내 항투석 효과를 설명하였다.

이러한 결과는 KML001이 Akt 활동과 PTEN 손실이 더 높은 교모세포종 암 환자의 치료에 효과적인 화학요법치료제가 될 수 있음을 시사한다.







https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33256086/