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국내외 의약계 소식
  • 21/04/12 19:18
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gregory16 자기 소개가 없습니다.

 생명의 기원은 DNA와 유사한 XNA에서 시작됐다?

“XNA가 RNA로, RNA가 DNA로 진화”


DNA와 유사한 분자가 함께 모여 ‘생명의 기원’에 주요 역할을 했다는 연구가 나왔다.

일본 나고야대 연구팀은 실험을 통해 초기 지구에 존재했을 수 있는 분자가 어떻게 결합해 DNA 전구체를 형성할 수 있었는지를 밝혀내고, 이 결과를 과학저널 ‘네이처 커뮤니케이션즈’(Nature Communications) 5일 자에 발표했다.

연구팀은 이번 발견이 생명이 어떻게 시작됐는지를 시사할 뿐 아니라, 인공 생명과 생명공학 발전에도 영향을 미칠 것으로 보고 있다.

일부 과학자들은 XNA가 RNA로 진화한 다음 다시 DNA로 진화해 생명의 시초를 이뤘다고 생각한다. 일본 나고야대 연구팀은 이번 연구에서 이 가설을 강력하게 뒷받침하는 연구를 발표했다. © Keiji Murayama

“RNA 세계 이전에 XNA 세계 존재”

논문 제1저자로 나고야대 생체분자 공학자인 게이지 무라야마(Keiji Murayama) 박사는 “RNA 세계는 생명의 기원의 한 단계로 널리 알려져 있으나, 이 단계 앞의 RNA 이전(pre-RNA) 세계는 제노 핵산[xeno nucleic acids (XNAs)]이라 불리는 분자를 기반으로 했을 수 있다”라고 전했다.

무라야마 박사는 “그러나 RNA와 달리 XNA 복제에는 효소가 필요치 않았을 것”이라며, “우리는 이번 연구에서 효소 없이 XNA를 합성할 수 있었고, 이를 통해 XNA 세계가 RNA 세계 이전에 존재할 수 있다는 가설을 강력하게 뒷받침하는 증거를 제시했다”라고 밝혔다.

XNA는 DNA 및 RNA와 유사하게 ‘연결된 뉴클레오티드 사슬’로 형성되지만, 당 골격(sugar backbone)이 다른 것으로 알려진다. XNA는 인체가 이를 분해할 수 없어서 매우 안정적으로 유전 코드를 전달할 수 있다는 것이다.

일부 연구자들은 특정 서열을 포함하는 XNA가 효소 역할을 해서 단백질에 결합할 수 있다는 보고를 한 바 있다. 이는 생명공학 분야나 분자 의학 응용 분야 및 합성유전학 분야에서 XNA를 흥미로운 연구 대상으로 떠오르게 하고 있다.

글리콜 핵산(왼쪽)은 DNA와 다른 당 골격(backbone)을 가지고 있기 때문에 제노 핵산(Xeno nucleic acids; XNA)의 한 예다. ©WikiCommons / Michał Sobkowski

RNA 존재 전에 있었던 분자 합성

무라야마 박사와 논문 시니어 저자인 히로유키 아사누마(Hiroyuki Asanuma) 교수팀은 먼저 지구에 존재했을 가능성이 있는 조건들이 XNA 사슬 형성으로 이어질 수 있는지를 알아보고자 했다.

이들은 RNA가 존재하기 전에 있었을 것으로 생각되는 분자인 비고리형 L-트레오니놀 핵산(acyclic L-threoninol nucleic acid; L-aTNA) 조각을 합성했다. 이와 함께 DNA 가닥들이 일치하는 방식과 유사하게, 이 조각들의 서열을 보완하는 핵산염기 서열을 가진 더욱 긴 L-aTNA를 만들었다.

온도가 조절된 테스트 튜브에 함께 배치하자 더 짧은 L-aTNA 조각들은 함께 모여 더 긴 L-aTNA 템플릿에서 서로 연결됐다.

중요한 것은, 이런 일이 N-시아노이미다졸(N-cyanoimidazole)이라는 화합물이 존재했을 때 일어났다는 점이다. 이 화합물은 망간과 같은 금속 이온으로 둘 다 초기 지구에 존재했을 가능성이 있다.

연구팀은 L-aTNA 조각이 효소 없이도 상보적인 L-aTNA, RNA 및 DNA 템플릿에서 상호 연결될 수 있음을 보여주었다. © Keiji Murayama

데이터상에서 L-aTNA가 RNA의 전구체임을 확인

이 조각들은 효소의 도움 없이, 한 끝에 있는 인산염이 이웃의 끝에 있는 수산기에 화학적으로 부착됐을 때 상호 연결됐다.

무라야마 박사는 “우리가 아는 한 이는 무작위 조각 풀(pool)에서 나온 템플릿 기반 비고리형 XNA의 효소 없는 확장을 보여준 최초의 사례”라고 강조했다.

연구팀은 또한 L-aTNA 조각이 DNA와 RNA 템플릿에서 서로 연결될 수 있음을 입증했다. 이는 유전자 코드가 DNA와 RNA에서 L-aTNA로 또는 그 반대로 전달될 수 있음을 시사하는 것이다.

무라야마 박사는 “우리 전략은 인조 생명 구축과 비고리형 XNA로 구성된 고기능성 생물학적 도구 개발을 실험하기 위한 매력적인 시스템”이라며, “데이터도 L-aTNA가 RNA의 전구체일 수 있음을 나타낸다”고 설명했다.

연구팀은 L-aTNA가 초기 지구의 ‘생명 이전(pre-life)’ 조건에서 합성될 수 있었는지를 확인하는 한편, 이를 이용한 고급의 생물학적 도구를 개발할 수 있는 가능성을 계속 탐구할 계획이다.



 

 "폐암, 20년후에도 사망 주요원인...유방암·흑색종 증가"



미, 암 발병률·사망 예측...JAMA 네트웍 공개



폐암은 사망률이 낮아짐에도 불구 향후 20년간 암관련 주된 사망원인이 될 것으로 전망됐다. 또 유방암과 흑색종 발병율이 높아져 20년후 미국에서 가장 흔한 암종으로 자리잡게될 것으로 추정됐다.

JAMA 네트웍에 7일 비영리단체 'Cancer Commons'의 로라 라힙(Lola Rahib) 박사팀은 국립암센터 지원과 협업을 통해 작성한 '2040년까지 미국 암 발병률과 사망률 예측' 논문을 공개했다. 공개내용을 보면, 20년 후 유방암이 가장 흔한 암이 되고, 다음 흑색종, 폐암, 결장암 순으로 발병률이 현재와는 차이를 보일 것으로 추정했다.


자료출처: JAMA / 암종별 사망률 변화 추이.그래프에서 보이듯 폐암 사망률이 현격히 낮아지나 여전히 암관련 주요 사망원인으로 남게 된다.


폐암은 금연 등의 효과로 사망율이 낮아짐에도 불구 암관련 주된 사망원인으로 그 위치를 유지할 할 것으로 봤다. 이어 비만 등의 원인으로 인해 증가한 췌장암과 간, 결장암이 그 뒤를 이을 것으로 전망했다.

또 가장 흔한 암이자 4대 사망원인인 유방암은 20년후 사망원인은 한단계 낮아진 5번째 위치에 자리잡을 것으로 내다 봤다. 수치로는 2020년 4만 2000명에서 20년후 3만명으로 사망자는 줄어든다.

세부적로 남성암의 경우 2020년과 비교, 20년 후에도 상위 4개암은 변화가 없다. 흑색종, 폐, 방광, 신장 순이며, 다섯번째는 결장 직장암이다. 남성암 사망원인은 폐암, 전립선, 간 및 간내 담관, 췌장암 순이다.

여성의 경우도 유방암, 폐암, 전립선암, 대장암 등 현재 암 발병 순위를 그대로 유지할 것으로 봤다. 사망원인은 폐, 유방, 다장 및 췌장, 자궁암 순서다.

20~49세 그룹에서는 남녀를 합한 상위 4개 암은 유방, 결잘 직장, 갑상선, 신장 및 신장골반 등이 흔한 암으로 전망됐으며, 이들 연령대의 주요사망원인은 대장, 유방, 폐, 뇌 또는 중추신경계 순이다.







전반적으로 큰 변화 추이는 보이지 않은 가운데 연구진은 '흑색종 증가과 전립선암 감소' 추이가 반영돼 기존 연구에서는 흑색종이 5번째 흔한 암으로 예측됐으나, 2번째로 흔한 암으로 올라설 것으로 내다봤다. 반대로 전립선암은 감소한다.



美 NIH, 리제네론 코로나 항체 사용 강력 권고

코로나 치료지침 개정..위험도 높은 외래환자 대상으로


미국 뉴욕州 태리타운에 소재한 제약기업 리제네론 파마슈티컬스社(Regeneron Pharmaceuticals)는 미국 국립보건연구원(NIH)이 ‘코로나19’ 치료지침을 개정했다고 9일 공표했다.

증상이 임상적으로 진행되어 악화될 위험성이 높은 ‘코로나19’ 외래환자들의 경우 자사의 ‘코로나19’ 예방‧치료용 이중 항체 칵테일 요법제 ‘REGN-COV’(또는 ‘REGEN-COV’: 카시리비맙+임데비맙)를 사용토록 강력히(strongly) 권고하는 내용을 치료지침에 새로 포함시켰다는 것.

‘AⅡa’ 범주는 피험자 무작위 분류 임상시험에서 도출된 결과를 근거로 사용을 강력히 권고하는 등급이라고 리제네론 파마슈티컬스 측은 설명했다.

NIH의 ‘코로나19’ 치료지침 패널의 권고는 ‘REGN-COV’와 같은 모노클로날 항체 치료제들이 미국에서 사용이 적합한 전체 환자들에게 사용될 수 있도록 하는 데 중요한 진전이 이루어졌음을 의미하는 것이다.

새로운 지침은 총 4,500명 이상의 외래환자들을 대상으로 이루어진 시험에서 ‘REGN-COV’를 접종받은 사람들의 입원률 및 사망률이 플라시보 대조그룹에 비해 70% 괄목할 만하게 낮게 나타난 탄탄한 임상자료에 상당부분 근거를 두고 나온 것이다.

리제네론 파마슈티컬스社의 레너드 S. 슐라이퍼 대표 겸 최고경영자는 “NIH가 명확하고 새로운 지침을 내놓은 가운데 FDA의 ‘긴급사용 승인’하에 ‘REGN-COV’가 미국 정부에 의해 무료로 충분하게 공급이 이루어져 왔다”면서 “모호하게 사용된 시기가 지난 만큼 우리는 ‘코로나19’를 진단받았고 사용이 적합한 환자들이 최대한 빠른 시일 내에 치료를 받을 수 있도록 하기 위해 가능한 모든 조치를 강구해야 할 것”이라고 지적했다.

슐라이퍼 대표는 “긴밀한 협력이 이루어질 경우 수많은 사람들이 ‘코로나19’로 인해 불필요하게 입원하거나 사망하는 일을 막을 수 있을 것으로 기대한다”면서 “우리는 교육이나 간편한 투여, 보다 나은 시스템 등 약물투여에 급여가 적용되도록 하는 과정에서 핵심적인 장애요인들에 대응해 나가기 위해 모든 관계자들과 지속적으로 협력해 나갈 것”이라고 덧붙였다.

이날 리제네론 파마슈티컬스 측에 따르면 미국에서 백신 접종에 괄목할 만한 진전이 이루어졌음에도 불구, 매월 약 200만명이 여전히 ‘코로나19’를 진단받고 있을 뿐 아니라 수 만명이 ‘코로나19’로 인해 사망할 위험성이 직면하고 있는 형편이다.

‘REGN-COV’가 체외실험을 통해 영국, 브라질, 남아프리카공화국, 뉴욕 및 캘리포니아州 등에서 처음 확인된 변종들에 대해 지속적인 역가를 나타냈음에도 불구, 이 같은 체외실험 감수성 자료가 실제 임상적 효과와 연관성이 있는지 유무는 확인되지 않고 있는 가운데 일부 NIH 패널은 ‘코로나19’ 항체 칵테일 요법제로 ‘REGN-COV’에 우선순위를 부여하면서 사용을 권고하고 있다.

FDA는 허가한 전체 모노클로날 항체 치료제들의 ‘긴급사용 승인’(EUA) 사용설명서 내용에 대한 변경을 최근 단행해 ‘REGN-COV’가 핵심적인 변종들에 대해 유일하게 역가를 유지했음을 명시했다.

리제네론 파마슈티컬스社의 조지 D. 얀코풀로스 대표 겸 최고 학술책임자는 “리제네론 파마슈티컬스가 이처럼 파괴적인 판데믹 상황에 대응하기 위한 혁신 노력을 지속하고 있는 가운데 매일 60,000명 안팎이 새롭게 감염되고 있고, 이들 중 다수에서 위험도가 높게 나타나고 있는 상황에서 ‘REGN-COV’와 같이 입원률 및 사망률 감소효능이 입증된 치료제들에 대한 접근성이 시급하게 개선되어야 한다”며 “우리는 사용이 좀 더 간편한 ‘REGN-COV’ 피하주사제를 선보이기 위한 노력을 지속하면서 ‘REGN-COV’의 감염 예방과 관련한 추가자료가 확보되면 곧바로 공유해 나갈 것”이라고 다짐했다.

현재 ‘REGN-COV’는 ‘코로나19’에 감염되어 입원한 환자들에게는 사용이 권고되지 않고 있다.

하지만 NIH 패널은 ‘긴급사용 승인’ 기준을 충족하지 않았더라도 경도에서 중등도에 이르는 ‘코로나19’ 입원환자들에게 ‘REGN-COV’의 사용을 검토할 것을 권고하고 있다.

‘REGN-COV’의 개발 및 제조는 미국 보건부 산하 질병예방대응본부(ASPR) 직속 생물의학첨단연구개발국(BARDA)으로부터 상당부분 비용을 지원받아 왔다.




"제약사 ‘신약개발’ㆍ바이오기업 ‘기술이전’ 집중해야” 


보건산업진흥원, 전문가 집단 R&D 사업화 방안 설문조사



국내 제약ㆍ바이오기업의 R&D 사업화 방안에 대해 전문가들은 제약기업의 경우 ‘신약개발’, 바이오기업은 ‘기술이전’을 제시했다.

한국보건산업진흥원은 ‘바이오의약품 산업 분석 및 정책 연구(연구책임자 김용민 선임연구원)’ 보고서를 최근 공개했다.

여기에는 전문가 15인을 선정해 수행한 델파이 조사 결과가 담겼다. 조사는 2020년 12월 11일부터 26일까지 총 2회로 나눠 진행됐다.







조사결과를 보면, 국내 제약ㆍ바이오 기업의 R&D 사업화 역량 수준에 대해 전문가들은 ‘보통 이하’로 평가했다.

제약기업과 바이오기업 모두 신약개발 보다는 기술이전 역량이 높은 것으로 평가했는데, 상대적으로 더 낫다고 본 기술이전 역량도 보통 수준이라고 답한 것.

이때 ‘제약기업’은 주로 합성의약품을, ‘바이오기업’은 사람이나 다른 생물체에서 유래된 것을 원료나 재료로 한 바이오의약품(생물의약품)을 개발ㆍ제조ㆍ판매하는 회사를 말한다. 코로나19 백신과 항체치료제도 대표적인 바이오의약품이다.

그러면서 국내 기업의 R&D 사업화 방안과 관련해서는, 제약기업은 신약개발을 통한 사업화가, 바이오기업은 기술이전을 통한 사업화가 필요하다는 의견을 많이 냈다.

즉, 바이오기업은 규모 및 역량의 한계로 인해 아직은 원천 기술 개발을 바탕으로 초기 R&D를 수행 후 국내ㆍ외 제약기업에 기술이전 하고, 지속적 투자가 필요한 신약 개발은 제약기업이 하는 구도가 현실적이라는 것이다.

한편, 전문가들은 국내 바이오의약품 산업이 기술 선도국 대비 경쟁력이 낮은 원인에 대해서는 ‘전략적 R&D 부재’를 가장 많이 꼽았다.

이 가운데 정부 R&D 투자가 부족하기 때문이라는 의견도 상당 수 있었다.

이와 관련해 바이오의약품 유형별 국가 R&D 투자의 필요성에 대한 조사에서는, 백신의 투자 필요성이 가장 높게 나타났고 항체의약품, 세포치료제, 유전자치료제, 유전자재조합단백질의약품 순으로 나타났다.

FDA, 젠맙-시젠 ADC 자궁경부암 치료제 우선심사 지정

재발ㆍ전이 환자 치료용도...올 10월에 승인여부 결정



미국 식품의약국(FDA)이 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자를 위한 새로운 항체약물접합체(ADC) 티소투맙 베도틴(Tisotumab Vedotin)에 대한 심사를 개시했다.

덴마크 생명공학기업 젠맙(Genmab)과 미국 생명공학기업 시젠(Seagen)은 지난 9일(현지시각) 미국 FDA가 티소투맙 베도틴의 신속 승인을 위한 생물학적제제 허가신청서(BLA)의 우선 심사 요청을 받아들였다고 밝혔다.


▲ 젠맙과 시젠은 고형종양에서 발현되는 세포표면 단백질인 조직인자를 표적으로 하는 항체약물접합체 티소투맙 베도틴을 개발 중이다.


티소투맙 베도틴은 항암화학요법 도중 또는 이후 병이 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자의 치료제로 신청됐다.

전문의약품 허가신청자 비용부담법(PDUFA)에 따른 FDA의 심사완료 목표일은 올해 10월 10일로 정해졌다.

티소투맙 베도틴은 자궁경부암을 포함해 여러 고형종양에서 발현되는 세포 표면 단백질로 종양 성장, 혈관신생, 전이, 불량한 예후와 관련이 있는 조직 인자(TF)를 표적으로 하는 항체약물접합체다.

이번 승인 신청은 티소투맙 베도틴을 이전 치료경험이 있는 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자의 단독요법으로 평가한 innovaTV 204 중추적인 임상 2상 단일군 임상시험의 결과를 근거로 한다. 이 임상시험 데이터는 작년에 유럽종양학회(ESMO) 연례 학술회의에서 발표됐다.

젠맙의 얀 판 데 빈켈 최고경영자는 “우리는 티소투맙 베도틴 BLA가 FDA에 의해 우선 심사 대상으로 지정돼 기쁘게 생각한다”며 “현재 화학요법 도중 또는 이후 병이 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암이 있는 여성을 위한 효과적인 치료제에 대한 충족되지 않은 수요가 존재한다”고 설명했다.

이어 “이번 승인신청 접수는 환자에게 차별화된 치료제를 제공하고 암 치료를 변화시킨다는 자사의 목표에 더 가까이 다가갈 수 있도록 하는 중요한 이정표”라고 말했다.

시젠의 로저 댄시 최고의료책임자는 “FDA가 티소투맙 베도틴 BLA를 접수하고 우선 심사 대상으로 지정한 것은 이 ADC를 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자를 위한 잠재적인 치료제로 제공하는데 중요한 진전을 의미한다”면서 “이 중요한 치료제를 환자에게 제공하기 위해 심사가 진행되는 동안 FDA와 긴밀히 협력하고 있다”고 덧붙였다.

젠맙과 시젠은 티소투맙 베도틴을 다수의 임상시험을 통해 재발성 또는 전이성 자궁경부암, 난소암, 기타 고형종양에 대한 단독요법과 재발성 또는 전이성 자궁경부암에 대해 일반적으로 사용되는 요법과의 병용요법으로 평가하고 있다.


국내 연구진, 난치성 뇌암 교모세포종 새 치료법 모색

서울대병원-미국 유전의학연구소, 공동 리뷰 논문 발표
교모세포종 악성화 관련 논문 187개 분석해 치료대안 제시

(왼쪽부터) 김요나 연구원, 백선하 교수, 페어락 박사, 찰스리 박사
(왼쪽부터) 김요나 연구원, 백선하 교수, 페어락 박사, 찰스리 박사

[메디칼업저버 김나현 기자] 국내 연구진이 교모세포종의 유전자 변이 메젠카이멀(mesenchymal) 유형의 특성을 분석해 새로운 치료법을 모색했다.

뇌의 교세포에 발생하는 교모세포종은 수술, 항암제, 방사선 치료에도 불구하고 재발이 빈번하고 악성도가 높은 난치성 뇌암이다. 

암 전체에서는 2% 정도로 적지만 5년 생존율은 10% 미만으로 극히 낮은 편이다.

서울대병원 김요나 연구원, 백선하 교수(신경외과)는 미국 잭슨랩 유전의학연구소 로엘 페어락 박사, 찰스 리 박사와 함께 '교모세포종의 메젠카이멀 형질변환에 대한 고찰'의 리뷰 논문을 공동으로 저술했다.

앞서 2015년과 2017년, 미국 국립암연구소(NCI)에서 주관했던 암유전체지도(TCGA) 프로그램에서는 교모세포종의 유전자 변이가 보고된 바 있다.

이는 프로뉴로널과 클래시컬, 메젠카이멀 등 총 세가지 유형이다.

메젠카이멀 유형의 교모세포종이 주변 신경조직으로 침윤이 심하고 각종 치료에 반응이 적었다,

특히 교모세포종이 악성화될 때는 흔히 메젠카이멀 유형으로 변화돼 예후가 가장 나쁜 것으로 알려졌다.

백 교수팀은 미국 국립보건원 의생명 분야 데이터베이스(PubMed)에 등재된 187개의 논문을 토대로 교모세포종의 유전자 변이 메젠카이멀 유형의 특성을 분석했다

그 결과 메젠카이멀 유형의 유전, 대사와 단백질 발현과 함께 종양을 둘러싸고 있는 종양 미세환경의 특이사항을 정리할 수 있었다.

연구팀은 여기에 최근 시도되고 있는 새로운 치료법도 논문에 덧붙였다고 전했다.

백 교수는 "예후가 매우 나쁜 메젠카이멀 유형의 교모세포종에 대한 이번 리뷰는 악성화 기전에 대한 전반적 이해를 돕는데 유용하다"며 "새로운 치료법 개발에 큰 도움이 될 것"이라고 기대했다.

이번 논문은 국제 저명 학술지 '신경병리학회보(Acta Neuropathologica Communications)  온라인 최신호에 발표했다. 


'암종 불문 항암제'‥하나의 치료 흐름으로 자리잡아

2021 AACR에서 RET 변이 암 관련 '레테브모' 임상 결과 주목 받아
바이오마커 기반 종양 유형에 관계없이 FDA 허가된 치료제 늘어나

이제 '암종 불문 항암제(tumor-agnostic therapy)'는 하나의 흐름으로 자리잡았다.

암종 불문 치료제는 종양이 발생한 신체적 위치가 아닌 바이오마커 기반의 암 치료법으로, NGS 검사 기술의 발달로 인해 최근 새롭게 등장한 치료법이다. 유전체 검사를 통해 확인된 바이오마커 기반 치료제(Biomarker Guided Drug)으로도 불린다.

올해 미국암연구학회 연례학술회의(AACR Annual Meeting 2021)에서도 암종 불문 항암제의 가능성을 보인 치료제가 등장했다.

릴리의 '레테브모(Retevmo, selpercatinib)'가 그 주인공이다. 레테브모는 이미 RET 유전자 변이가 있는 폐암과 갑상선암에 허가됐다.

그런데 레테브모는 RET 변이에 초점을 맞춰 보다 많은 암종에서의 가능성을 확인했다.

1/2상 연구에서 레테브모는 RET 유전자 양성 환자의 47%에서 종양을 수축시켰다. 13개월 동안의 중간 추적 결과에서도 이 약은 여전히 절반 이상의 환자들에게 혜택을 줬다.

이 새로운 데이터는 RET 이상을 가진 비소세포폐암과 갑상선암 결과가 나온 1/2상 Libretto-001에서 도출됐다. 당시 레테브모는 144명의 폐암 환자와 27명의 갑상선암 환자에서 종양 수축 결과를 보여줬다.

2021 AACR에서 공개된 47%의 종양 반응률은 RET 변이가 있는 12개의 독특함 암 유형을 가진 32명의 환자에게서 얻은 것이다. 환자의 60% 이상이 표적치료에 잘 반응하지 않은 치료 내성 위장암을 갖고 있었다.

릴리는 이 데이터를 기반으로 레테브모를 암 위치에 관계없이 치료할 수 있는 약으로 접근하겠다고 밝혔다.

KRAS 억제제도 암종 불문 항암제로 접근할 가능성이 높다.

현재 암젠의 '소토라십(sotorasib)'과 미라티의 '아다그라십(adagrasib)'은 KRAS G12C 변이 비소세포폐암에 첫 FDA 허가를 기다리고 있다.

KRAS 변이는 다양한 암종에서 발견되는 유전자다. 이미 암젠은 CodeBreaK 100 연구 1상을 통해 다양한 암종에서 소토라십의 효과를 짐작한 바 있다. 해당 1상에는 129명이 참여했고, 비소세포폐암 59명, 대장암 42명, 기타 암은 28명이 포함됐다.

MSD의 '키트루다(펨브롤리주맙)'는 가장 먼저 FDA로부터 종양 유형에 관계없이 바이오마커에 기반해 허가된 최초의 치료제다.

앞서 키트루다는 현미부수체불안정성(microsatellite instability-high, MSI-H) 또는 DNA복제실수교정결핍(mismatch repair deficient, dMMR) 고형 종양에 허가받은 바 있다. 또 '종양변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB)'을 기반으로 과거 치료를 받았던 환자에게 사용할 수 있는 암 치료제로 허가받았다.

국내에서는 로슈의 '로즐리트렉(엔트렉티닙)'과 바이엘의 '비트락비(라로트렉티닙)'가 NTRK 유전자 융합을 보유한 모든 고형암 환자 치료제로 허가를 받은 상태다.

로즐리트렉과 비트락비는 NTRK(neurotrophic tyrosine receptor kinase)를 바이오마커로 접근했다.

NTRK 유전자 융합은 25종 이상의 다양한 암종에서 발견되는 독특한 암종 불문(tumoragnostic) 유전자이며, 암종에 따라 발현율은 다르지만 모든 고형암종의 1% 내외에서 발견된다.


‘녹차 카테킨’ 노화세포 배출 촉진 효과 기대

카테킨의 일종인 ‘EGCG’가 표피세포 수직분열 활성화시켜

일본의 주식회사 아테니아는 녹차 카테킨의 일종인 EGCG(에피갈로카테킨갈레이트)에 표피각화 세포의 수직분열을 촉진하는 효과가 있음을 발견했다고 발표했다. 

아테니아는 기미 케어 방법을 연구하는 과정에서 멜라닌이 과잉되게 발생한 부위에서는 턴오버 방향이 흐트러져 각화가 저하되고 있다는 것에 주목하였고, 표피각화세포의 수직방향 분열을 촉진하는 기능을 지표로 기능성분을 탐색했다.

그 결과, 녹차 카테킨의 일종인 EGCG에서 이같은 효과를 발견한 것. 

아테니아는 표피각화세포에 EGCG를 첨가하고 수직분열 단백질의 활성화를 조사하여, EGCG가 수직분열단백질의 활성화를 촉진하는 것을 확인했다. 

이상의 결과에 따라 아테니아는 ‘녹차 카테킨은 세포분열 방향을 조정하여 각화를 진행함으로써 저장된 멜라닌이나 표피의 유연성을 손상시켜 피부노화를 진행시키는 오래된 세포의 배출을 촉진시키는 효과를 기대할 수 있다’고 결론 지었다.  

아테니아는 ‘이번 연구결과를 향후 스킨케어 제품 개발에 폭넓게 응용해 나갈 계획이다’고 밝혔다. 


급성장하는 일부 종양, 면역계 어떻게 회피하나?

효과적인 암 면역요법 개발을 위한 새 발견


인간은 어둠 속에서 표범의 눈이 빛을 발하거나, 수면 가까이 있는 상어의 꿈틀거리는 지느러미를 잘 식별할 수 있다. 각종 위험이 도사리는 환경 안에서 생존을 위해 다가오는 위협을 알아차려야 하기 때문이다.

여러 동물과 마찬가지로 우리는 위험이 닥치기 전에 반응하고, 움직이고, 이웃에게 도움을 요청할 수 있는 기회가 필요하다. 그런데 우리 몸의 세포도 바로 똑같은 일을 한다.

우리의 선천적인 내생 면역계는 신체의 조기 경보 체제 역할을 하고 있다. 세포들을 지속적으로 살펴보면서 병원체나 위험한 돌연변이가 질병을 일으킬 수 있는 징후를 추적하는 것이다. 이들 면역계가 찾는 것은 잘못 배치된 유전물질이다.

핵산으로 불리는 유전물질인 DNA 구성요소들은 대부분 세포핵에 숨겨져 있다. 그러나 질병은 이를 바꿀 수 있고, 바이러스는 세포에 침투해 나름의 유전 물질을 대량으로 만들어낸다. 암세포도 마찬가지다.

잘못 배치되거나 일탈된 유전 물질은 위험 신호를 보낸다. 이 경보 시스템을 활용해 새로운 암 면역요법 개발에 도움을 줄 수 있다는 연구가 나왔다. © La Jolla Institute for Immunology

종양 고유의 내생 면역 반응에 주목

미국 캘리포니아 소재 라호야 면역학 연구소(La Jolla Institute for Immunology; LJI) 소냐 샤르마(Sonia Sharma) 부교수는 “암세포에는 손상된 DNA가 있다”며, “잘못 배치된 DNA 또는 일탈된 DNA는 세포에 대한 위험신호로서, 세포에게 ‘여기에 문제가 있다’라고 말하는 것과 같다”고 밝혔다. 면역체계에 처음 경보음을 울리는 것과 마찬가지라는 것.

샤르마 교수팀은 의학저널 ‘네이처 종양학’(Nature Immunology) 25일 자에 종양 세포 내부에서 이 같은 경보 시스템이 직접 촉발되는 과정을 설명한 새 연구를 발표했다. 연구팀은 이번 발견이 효과적인 암 면역요법 개발에 도움을 줄 것으로 기대하고 있다.

이들은 이번 연구에서 DAPK3로 불리는 종양 억제 효소가 종양 세포에서 잘못 배치된 유전 물질을 감지하는 다중 단백질 시스템의 필수 구성요소라는 점과, 이 효소가 사나운 경고음을 울리는 STING 경로를 활성화해 암 성장을 늦춘다는 사실을 보여주었다.

암 면역요법 세계에서 STING 경로는 암살해 T세포를 활성화하는 핵심 요소로 잘 알려져 있다. 이 T세포는 인체의 강력한 적응 면역 반응의 시동을 거는 역할을 한다.

이번 새 연구에서는 DAPK3와 STING을 통해, 종양 자체의 내생 면역계가 이전에 알려진 것보다 암 면역에서 더욱 큰 역할을 한다는 것을 보여주었다.

샤르마 교수는 “종양 고유의 내생 면역 반응은 자연적인 종양 성장과 암 면역요법 반응에서 중요한 역할을 한다”고 말했다.

DAPK3(Death-associated protein kinase 3)로 불리는 종양 억제 효소 모형. 이 단백질은 DAPK3 유전자에 의해 암호화된다. © WikiCommons / Emw

DAPK3 상실이 암 면역요법 효과 감소시켜

종양은 종양 억제 유전자의 돌연변이를 진화시켜 종양이 정상 조직보다 더 빠르게 성장할 수 있도록 한다.

이번에 DAPK3가 STING 경로에서 수행하는 중요한 역할을 발견한 것은 암과 암 면역요법에서 나타나는 분명한 문제를 부각시킨다. 종양 세포들은 ‘세포가 잘못 배치된 DNA’와 같은 경고 깃발을 감지하지 못하도록 해 면역계를 회피할 수 있는 돌연변이를 얻을 수 있다.

샤르마 교수팀은 LJI 암 면역요법 센터와 막스플랑크 생화학연구소, 캘리포니아(샌디에이고)대 연구팀과 함께 종양 세포에서의 DAPK3 발현이나 기능의 손상이 STING 활성화를 심각하게 방해한다는 사실을 발견했다.

실험 쥐 모델을 활용한 이번 연구에서 연구팀은 이런 종양들이 면역계가 감지할 수 없게 숨겨져 있다는 것을 보여주었다. 이와 함께 DAPK3 결핍 종양들에서는 암세포를 표적으로 하는 CD8+ ‘킬러’ T세포들을 거의 관찰하지 못했다. 그 결과, 종양에서 DAPK3 상실은 암 면역요법의 반응성을 감소시키는 것으로 나타났다.

종양 미세환경의 면역 체크포인트. © WikiCommons / Varvara Petrova, Margherita Annicchiarico-Petruzzelli, Gerry Melino & Ivano Amelio

“선천 면역 관여 추가 단백질 추적 중”

샤르마 교수는 “DAPK3가 결핍된 종양들은 면역계를 회피하기 때문에 생체 내에서 더 빨리 성장한다”고 지적하고, “이런 종양들은 또한 항종양 T세포를 표적으로 하기 위해 면역 관문 차단제 항-PD1을 사용하는 조합 요법을 포함한 특정 면역요법에 내성을 보인다”고 밝혔다.

현재 제약회사들은 면역 관문 억제제와 함께 사용할 수 있는 STING을 활성화하는 면역요법을 개발하고 있다. 이번의 새로운 발견은 조기 경보 시스템이 제대로 작동할 수 있도록 종양 세포 자체에 있는 STING 활성화의 중요성을 강조한다.

논문 제1저자로 LJI 박사후 연구원으로 있다. 현재 매사추세츠 종합병원 암센터에 재직하고 있는 다카하시 마리코(Mariko Takahashi) 박사는 “종양 고유(Tumor-intrinsic)의 면역 반응이 중요하다”라고 밝혔다.

연구팀은 현재 암에 대한 초기 선천 면역 반응에 관여하는 추가적인 단백질들을 찾고 있다. 다카하시 박사는 “종양 미세환경에는 수많은 관여자가 있다”라고 덧붙였다.


암 돌연변이 축적 방법에 대한 단서 찾았다

돌연변이 분포 확인해 원인 밝히고 치료 표적 제시 가능



암에서 발견되는 돌연변이는 아무렇게나 축적되는 것이 아니라 돌연변이를 일으키는 기저 요인은 물론, 세포 내 게놈의 3차원 구성에 따라 달라지는 뚜렷한 패턴을 보인다는 사실이 밝혀졌다.

자외선이나 담배 연기와 같은 외부 요인으로 인한 돌연변이는 DNA 손상 복구나 교정 기구의 결함 같은 내부 요인과는 다른 영역에서 일어난다는 것이다.

미국 텍서스대 엠디 앤더슨 암센터 연구팀은 이 같은 사실을 발견해 의학저널 ‘네이처 유전학’(Nature Genetics) 5일 자에 발표했다.

이번 발견은 암이 생겼을 때 어떤 요인들이 돌연변이를 일으켰는지를 이해하는데 중요하며, 새로운 치료 표적을 제시할 수 있을 것으로 평가된다.

암 돌연변이는 원인에 따라 일어나는 영역이 다른 것으로 확인됐다. 사진은 담배 연기에 있는 주요 돌연변이 유발 요인인 벤조피렌 대사체와 DNA 사이의 공유 부가물. © WikiCommons

논문 제1저자로 유전체 의학 강사인 카디르 아크데미르(Kadir Akdemir) 박사는 “DNA는 핵 안에서 무작위로 구성되지 않는데, 이 같은 구조는 암세포들이 돌연변이를 축적하는 방법과 상당히 밀접한 관련이 있다는 사실을 발견했다”고 밝혔다.

아크데미르 박사는 “우리는 암세포에서 돌연변이를 일으키는 어떤 과정들이 존재한다는 것을 알고 있으나, 그 기저에 있는 원인들을 항상 이해하지는 못한다”며, “이번과 같은 발견들은 암이 돌연변이를 축적하는 방법에 대한 단서를 제공하고, 암세포가 축적한 돌연변이를 활용해 암세포를 표적화해 사멸시킬 수 있을 것”이라고 설명했다.

비활성 도메인에 더 많은 돌연변이 분포돼

DNA는 세포 핵의 염색질 안에 단백질과 함께 패키징 돼 있는 유전 물질로, 고도로 조직화되고 압축된 구조로서 염색체를 구성한다.

이 구조 안에서, 세포에서 자주 사용되는 유전자들은 함께 ‘활성 도메인(active domains)’으로 구성돼 손쉽게 접근이 가능하다. 덜 사용되는 유전자들도 그와 비슷하게 ‘비활성 도메인’을 구성한다.

남녀 간의 X 염색체를 비교하자 비활성 X 염색체에 돌연변이가 있는 여성들의 돌연변이 비율이 남성보다 높았다. 사진은 남성의 염색체 핵형. © WikiCommons / National Human Genome Research Institute

연구팀은 42개의 암 유형에 걸쳐, 공개적으로 사용 가능한 3000 쌍의 정상 조직과 암 조직 표본에 대한 전장 유전체 시퀀싱 데이터를 연구해, 돌연변이가 암에 있는 활성 혹은 비활성 도메인에 자주 분포하는지의 여부를 분석했다.

연구된 모든 암 유형에서 비활성 도메인은 활성 도메인보다 훨씬 더 많은 돌연변이를 가지고 있는 것으로 나타났다. 이 같은 사실은 돌연변이의 축적이 유전체의 3차원 조직과 강력한 상관관계가 있음을 시사하는 것으로 파악됐다.

연구팀은 이 발견의 타당성을 확인하기 위해 남성과 여성 환자의 X 염색체를 구체적으로 살펴보았다. 여성에서는 두 X 염색체 중 하나가 비활성화돼 있어, 본질적으로 그 자체가 비활성 도메인이다.

남녀 간의 X 염색체를 비교하자 여성들은 뚜렷한 분포 차이를 가진 남성보다 더 많은 돌연변이를 가지고 있었다. 이는 비활성 염색체에 많은 돌연변이가 있었기 때문이었다.

“가능성 있는 암 치료 옵션 개발 가능”

연구팀은 돌연변이가 여러 다양한 과정에 의해 발생할 수 있다는 것을 알고, 외부 환경 요인들에 의한 돌연변이가 세포 안의 내부 요인들에 의해 야기되는 돌연변이와 비교해 다른 패턴을 갖는지의 여부도 조사했다.

논문이 실린 10월 5일 자 ‘네이처 유전학’ 지. © Springer Nature / Nature Genetics

논문 시니어 저자이자 유전체 의학 주임교수인 앤디 퓨트리얼(Andy Futreal) 박사는 “흥미롭게도 우리는 돌연변이의 서로 다른 원인들이 세포 안에서 뚜렷하게 구분되는 축적을 일으킨다는 사실을 발견했다”고 말했다.

퓨트리얼 교수는 “외인성 요인들은 비활성 도메인에서의 돌연변이 농축과 관련이 있는 반면, 내인성 인자들은 활성 도메인에서의 돌연변이 축적과 관련이 있다”고 밝히고, “이 같은 사실은 우리가 달리 원인을 알지 못할 때 암 돌연변이의 뿌리를 이해할 수 있는 중요한 토대를 제공한다”고 말했다.

아크데미르 박사는, 암 관련 돌연변이의 원인과 분포를 알면 특정 신호 경로에 대한 표적 요법이나 면역요법과의 조합 같은 잠재적인 치료 옵션을 개발할 수 있을 것이라고 설명했다.

예를 들면 면역요법은 더 많은 돌연변이가 존재할 때 암세포를 더욱 잘 인식할 수 있다. 그러나 돌연변이가 주로 비활성 도메인에서 일어난다면 면역계가 이 돌연변이들을 인식하기가 어렵다.

연구팀은 이런 비활성 도메인의 활성을 회복시키는 치료제를 면역 관문 억제제와 함께 사용한다면 항암 면역 반응을 더욱 강하게 자극할 수 있을 것으로 보고 있다.

연구팀은 치료 옵션으로서의 타당성을 확인하기 위해 향후 연구에서 이 같은 전략을 조사해 볼 계획이다.

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