(서울=연합뉴스) 한기천 기자 = 실제 나이와 생물학적 노화(biological aging)는 일치하지 않는 경우가 많다.
실제로 외모가 나이보다 젊게 보이는 사람도 있지만 더 늙어 보이는 사람도 적지 않다.
나이가 들면 뇌세포도 퇴행하는데 여기에 깊숙이 관여하는 게 신경줄기세포((NSCs)다.
신경줄기세포는 여러 가지 신경세포로 분화할 수 있는 만능 세포를 말한다.
배아 발생 과정에서 신경줄기세포는 신경 전구세포를 만들고, 신경 전구세포는 신경세포나 교세포가 된다.
신경줄기세포는 특히 나이가 들면서 찾아오는 노화에 취약하다.
기본적인 인지 기능의 퇴화는 물론이고 치매, 알츠하이머병, 간질, 뇌 손상 등의 신경질환도 신경줄기세포의 노화와 관련이 있다.
이런 신경줄기세포의 노화가 어떻게 일어나는지를 미국 서던캘리포니아대(USC) 과학자들이 밝혀냈다.
신경줄기세포의 노화를 촉진하는 유전자 네트워크와 그 안에서 일종의 허브(hub) 역할을 하는 핵심 유전자(Abl 1) 유전자를 찾아낸 것이다.
연구팀은 또 백혈병 치료제로 미국 FDA(식품의약국) 승인을 받은 글리벡(일반명 이매티닙)이 Abl 1 유전자의 발현을 억제한다는 것도 동물실험에서 확인했다.
USC 의대의 마이클 보나구이디 교수 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 최근 저널 '셀 스템 셀(Cell Stem Cell)'에 논문으로 실렸다.
신경줄기세포와 전구세포
인간의 배아줄기세포에서 배양한 뇌 오르가노이드. 신경줄기세포(녹색)와 전구세포(적색), 신경세포(백색) 등이 섞여 있다. 이런 뇌 오르가노이드는 인간 뇌의 초기 발달 과정을 연구하는 데 많이 쓰인다. [스위스 취리히대 Daniel Gonzalez-Bohorquez 제공 / 재판매 및 DB 금지]
13일 미국 과학진흥협회(AAAS) 사이트(www.eurekalert.org)에 공개된 논문 개요 등에 따르면 연구팀은, 인간의 아동·중년·노년에 해당하는 세 그룹으로 나눠 생쥐 모델의 신경줄기세포를 관찰했다.
여기서 분열 특성이 다른 '단기 NSCs'와 '장기 NSCs'가 따로 존재한다는 걸 알아냈다.
단기 NSCs는 한 단계 더 특화된 뉴런(신경세포)으로 빠르게 분화했다.
이와 달리 장기 NSCs는 계속 분열하고 복제하면서, 필요할 때 여러 유형의 뇌세포를 생성하는 데 쓸 '예비 줄기세포'를 비축했다.
그런데 나이 든 생쥐는 핵심적인 장기 NSCs 그룹이 원래 규모를 유지하지 못하는 것으로 나타났다.
분열 횟수가 크게 줄어 사실상 '휴지(quiescence)' 상태에 빠졌기 때문이다.
연구팀은 이런 장기 NSCs의 유전자 수천 개를 분석한 끝에 어린 생쥐와 중년 생쥐의 유전자 활성도가 크게 다르다는 걸 확인했다.
예상대로 장기 NSCs의 분열 횟수와 뉴런 분화 등을 조절하는 유전자에 돌연변이가 있었다.
특히 생물학적 노화와 연관된 유전자는 생각보다 어릴 때부터 활성도에 큰 변화가 생겼다.
노화 촉진 유전자는 기본적으로 세포의 DNA 손상 복구, 유전자 활성도 조절, 염증 통제, 스트레스 대응 등을 더 어렵게 했다.
노화 촉진 유전자 중에서 Abl 1에 주목한 건 관련 유전자 네트워크의 중심에 있었기 때문이다.
지금까지 신경 줄기세포 생물학에서 Abl 1은 별다른 관심을 끌지 못했다. 발달이든 노화든 본격적으로 이 유전자의 역할을 연구한 사례는 보고되지 않았다.
ALS를 일으키는 뇌 신경세포 노폐물
ALS(일명 루게릭병)는 UBQLN 2 유전자의 돌연변이와 관련이 있다. 이 유전자는 잘못 접힌 단백질 등 세포 노폐물의 처리를 조절하는 것으로 알려졌다. UBQLN 2 유전자가 정상인 왼쪽 세포의 적색 점들은 노폐물 제거 경로가 잘 작동한다는 걸 보여준다. 돌연변이가 생긴 오른쪽 세포에선 적색 점이 하나도 보이지 않는다. [미 메릴랜드 의대 제공 / 재판매 및 DB 금지]
다행히 글리벡을 쓰면 이 유전자의 발현이 쉽게 억제됐다.
늙은 생쥐에게 6일간 투여했더니 Abl 1의 발현이 억제되고, 뇌의 학습과 기억을 담당하는 해마(hippocampus) 영역에서 신경줄기세포의 분열이 빨라졌다.
연구팀의 궁극적인 목표는 나이가 들어 퇴행한 뇌가 도로 젊어지게 하는 약을 개발하는 것이다.
보나구이디 교수는 "이번 연구 결과는 1단계 성공에 불과하다"라면서 "2단계는 줄기세포가 더 많은 신경세포로 분화하게 유도하는 것이고, 3단계는 이렇게 늘어난 신경세포가 학습과 기억을 향상한다는 걸 입증하는 것"이라고 지적했다.
하지만 그는 신경줄기세포를 고갈시키지 않으면서 더 많이 분열하게 유도할 수 있다는 것만 해도 '최종 목표를 향한 흥미로운 진전'이라고 자평했다.
미 연구진 "스파이크 단백질 대체할 안정적 치료 표적 찾았다"
신종 코로나 핵산단백질 구조 확인, 항체 결합 사이트도 발견
변이 코로나도 항체 효과 가능…영국 왕립화학협회 저널에 논문
돌연변이가 생긴 스파이크 단백질
닫힌 배열의 돌연변이 스파이크 단백질(右)과 정상 스파이크 단백질. 적색으로 표시된 630 루프(loop)가 스파이크 돌기의 수용체 결합이 너무 일찍 풀리는 걸 막는다. [미국 보스턴 아동병원 천 빙 박사 제공 / 재판매 및 DB 금지]
뉴클레오캡시드(Nucleocapsid)는 바이러스의 유전체(genome)를 감싸서 보호하는 핵산단백질을 말한다.
항체 결합 사이트를 비롯한 유사한 구조의 핵산단백질이 많은 코로나 계열 바이러스에 보존돼 있다는 걸 미국 펜실베이니아 주립대(Penn State) 과학자들이 발견했다.
여기엔 신종 코로나는 물론이고 최근 잇따라 출현한 신종 코로나 변이도 포함된다.
연구팀은 또 코로나19(신종 코로나바이러스 감염증) 환자의 항체가 이 단백질과 어떻게 결합하는지도 확인했다.
이 발견은 특히 대유행 위험 요인으로 급부상한 신종 코로나 변이와 관련해 주목된다.
신종 코로나의 핵산단백질이 스파이크 단백질을 대체할 이상적인 치료 표적이 될 수 있기 때문이다.
연구 결과는 최근 영국 왕립화학협회가 발간하는 저널 '나노스케일'(Nanoscale)에 논문으로 실렸다.
12일 미국 과학진흥협회(AAAS) 사이트(www.eurekalert.org)에 공개된 논문 개요 등에 따르면 연구팀은 코로나 계열 바이러스의 전체 핵산단백질 구조를 이번에 처음 밝혀냈다.
연구를 이끈 뎁 켈리 분자 생물물리학 석좌 교수는 "사스 바이러스(SARS-CoV-1)부터 변이한 신종 코로나까지 (비슷한 구조의) 핵산단백질이 보존돼 있다는 걸 확인했다"라고 말했다.
코로나바이러스의 핵산단백질 구조
모든 사스 관련 코로나바이러스에 보존된 핵산단백질 구조. 상단 왼쪽부터 신종 코로나(SARS-CoV-2), 사향 고양이 코로나, 사스 코로나(SARS-CoV), 메르스(MERS) 순. 같은 코로나 계열이지만 감기 바이러스 4종(하단 왼쪽부터 OC43·HKU1·NL63·229E)은 전혀 다른 구조를 가졌다. [Kelly Lab/Penn State / 재판매 및 DB 금지]
대부분의 코로나19 진단 테스트와 백신은 신종 코로나의 스파이크 단백질을 기반으로 디자인된 것이다.
스파이크 단백질은 신종 코로나의 감염 경로를 여는 역할을 한다.
돌기 모양의 스파이크 단백질이 세포 수용체 ACE 2와 결합해야 '막(膜) 융합'을 거쳐 바이러스 입자가 세포 안으로 들어가는 길이 열린다.
접종 선호도가 높은 화이자 백신과 모더나 백신도 스파이크 단백질에 대한 방어 항체를 형성하는 원리로 개발됐다.
그러나 스파이크 단백질은 쉽게 돌연변이를 일으켜 변이 코로나가 파생하게 한다.
다음번 대유행 우려를 낳거나 일부 지역에서 이미 현실화한 영국·남아공·브라질·미국발 변이 코로나는 모두 스파이크 단백질의 돌연변이로 생긴 것이다.
바이러스 표면에 돌출한 스파이크 단백질과 달리 핵산단백질은 바이러스 내부에 단단히 싸여 있어 환경적 압력의 영향을 훨씬 덜 받는다고 연구팀은 강조한다.
하지만 바이러스에 감염된 세포에서 핵산단백질이 떨어져 나오면 혈액을 따라 이리저리 떠돌고, 이런 핵산단백질은 강한 면역반응을 일으켜 방어 항체가 형성되게 한다.
혈중 핵산단백질에 반응하는 검사 키트는 대부분 과거의 바이러스 감염 병력을, 스파이크 단백질에 반응하는 진단 키트는 현재 감염 여부를 각각 확인한다.
신종 코로나의 전송 전자현미경 이미지
[미국 NIAID(국립 알레르기 감염병 연구소) 제공 / 재판매 및 DB 금지]
처음에 연구팀은 핵산단백질 구조를 확인하기 위해 인간에게 신종 코로나를 옮겼을 가능성이 있는 박쥐, 사향 고양이, 천산갑(pangolins) 등의 핵산단백질 염기서열을 함께 분석했다.
하지만 염기서열만 갖고는 단백질 구조에 관한 정보를 얻는 데 한계가 있었다.
그래서 코로나19 환자의 혈장을 전자현미경으로 관찰해 핵산단백질과 항체 결합 사이트 등의 이미지를 먼저 구한 뒤 단백질의 입체 구조를 보여주는 컴퓨터 모델을 개발했다.
이미지를 구하는 덴 순수한 핵산단백질 샘플을 급속 냉동해 초저온 전자 현미경으로 관찰하는 방법을 썼다.
이 과정에서 핵산단백질의 항체 결합 사이트가 모든 샘플에서 변하지 않은 채 그대로 남아 있다는 걸 확인했다.
온전히 보전된 핵산단백질의 항체 결합 사이트가, 어떤 변이 코로나에 감염된 환자라도 치료할 수 있는 잠정적 표적이 될 수 있다는 걸 의미한다.
켈리 교수는 "이 결합 사이트를 표적으로 치료제를 개발한다면 코로나19 환자, 특히 장기 후유증 환자의 염증과 지속적인 면역 반응을 줄이는 데 도움을 줄 수 있다"라고 말했다.
코로나19의 장기 후유증 환자(long hauler)는 6주 이상 치료가 길어지는 경우를 말한다.
현재는 코로나19를 치료받은 후에 여러 가지 심각한 후유증을 겪는 사례가 적지 않은 것으로 알려져 있다.
길리어드, 렘데시비르 외래 정맥주사제 임상중단
‘베클러리’ 재택주사제ㆍ흡입제 및 경구제 개발을 지속
길리어드 사이언스社는 ‘코로나19’에 감염된 고위험도 외래환자들을 대상으로 진행해 왔던 항바이러스제 ‘베클러리’(렘데시비르) 정맥주사제의 임상 3상 시험을 중단키로 결정했다고 12일 공표했다.
현재 ‘코로나19’의 전개상황과 임상시험 피험자 충원상의 문제 등을 참작해 ‘코로나19’ 외래환자들의 충족되지 못한 의료상의 니즈에 대응하기 위해 의료기관에서 수일 동안(multiple day) 투여를 필요로 하는 정맥주사제의 개발을 지속하지 않기로 했다는 것.
다만 시험중단 결정이 효능 또는 안전성의 우려로 인한 것은 아니라는 점을 길리어드 사이언스 측은 분명히 했다.
아울러 이미 임상시험에 충원된 피험자들의 경우 맹검 상태를 유지하면서 계속 진행키로 했다.
‘코로나19’는 여전히 다수의 환자들에게 지속적으로 영향을 미치고 있는 가운데 판데믹 상황이 이어지면서 의료상의 니즈가 충족되지 못하고 있는 형편이다.
‘코로나19’ 외래환자들에게서 일차적으로 충족되지 못한 의료상의 니즈는 가정에서 손쉽게 투여할 수 있는 효과적이고 간편한 치료대안이라는 지적이다.
이에 따라 길리어드 사이언스 측은 이 같은 의료상의 니즈에 부응하기 위한 ‘코로나19’ 외래환자용 치료대안들의 개발을 지속하는 데 사세를 집중하고 있다.
길리어드 사이언스 측은 이와 관련, 효과적이고 내약성이 우수하면서 한결 간편한 치료대안을 선보이겠다는 목표에 따라 흡입제형 렘데시비르 및 새로운 경구용 항바이러스제의 개발을 진행 중이다.
이 중 흡입제형 렘데시비르 개발 프로그램의 경우 현재 진행 중인 개념증명(proof-of-concept) 시험의 연구결과가 올해 하반기경 공개될 수 있도록 할 방침이다.
한편 ‘베클러리’는 성인 ‘코로나19’ 입원환자들을 위한 표준요법제로 자리매김하고 있다.
길리어드 사이언스 측에 따르면 현재 미국 내 전체 ‘코로나19’ 입원환자들 가운데 절반 이상이 ‘베클러리’를 사용한 치료를 받았다.
길리어드 사이언스 측은 충족되지 못한 의료상의 니즈가 높은 입원환자들을 대상으로 ‘베클러리’의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 시험을 지속적으로 진행하고 있다.
신장장애를 동반한 환자들과 소아, 임신부 등이 의료상의 니즈가 높은 입원환자들에 포함된다.
외부에서 비용을 지원받아 진행 중인 임상시험 건들도 계속 진행 중이다.
‘베클러리’(렘데시비르 주사제 100mg/바이알)는 ‘코로나19’에 감염되어 입원을 필요로 하는 청소년 및 성인 환자들을 위한 치료제로 FDA의 허가를 취득한 바 있다.
이 중 청소년 환자들은 연령대가 최소한 12세 이상, 체중이 최소한 40kg 이상이어야 한다.
‘베클러리’ 또는 이 약물의 조성물에 알러지 반응을 나타내는 환자들에게는 사용을 금해야 한다.
표적치료제 가장 큰 한계점, '내성'‥"암 이질성 이해해야"
정밀 기술과 분석법의 발전‥표적치료제 약물 내성을 극복할 치료 전략
항암 치료에 새로운 패러다임을 선보인 '표적치료제'. 이 표적치료제는 해당 표적 단백질의 발현 정도나 돌연변이 유무에 따라 사용을 결정할 수 있다.
그런데 표적치료제는 초기에 뚜렷한 효과를 보임에도 불구하고, 시간이 지나게 되면 약물 내성을 보인다는 공통된 '한계점'이 있다.
약물 내성이 나타난 환자는 결국 치료 실패를 겪거나, 새로운 치료 방법을 찾아야 한다.
이에 학계는 약물 내성에 대응할 수 있는 여러 논의가 이어지고 있다. 최근 굉장히 주목받고 있는 개인 맞춤 의학(tailored personalized medicine)도 대안 중 하나다.
BRIC의 '표적 치료제의 약물 내성의 발현 형태와 그 특징 등에 관한 동향'에 따르면, 약물 내성은 약물 처치의 초기에 나타나는 '고유 내성(intrinsic resistance)'과 후기에 나타나는 '획득 내성(acquired resistance)'으로 나뉠 수 있다.
고유 내성은 약물 처치에 따라 암의 크기가 감소하는 반응을 보여야 할 암이 반응을 보이지 않는 상태다.
반면에 획득 내성은 임상적으로 진행성 질환(progressive disease) 상태인 암이 새로운 전이 병변을 나타내거나, 기존에 반응을 보였던 변병에서 다시 증식이 일어나는 분자적 내성 기전에 초점을 맞추고 있다.
현재까지는 표적치료제에 아무리 반응이 좋은 환자라고 하더라도 내성을 피할 수는 없는 것이 현실이다.
그래서 표적치료제 연구자들은 이런 내성 기전을 밝히거나 이미 밝혀진 내성 기전을 회피하거나, 억제할 수 있는 방법을 찾는데 고민하고 있다.
약물 내성을 보이는 암은 종종 특정 내성 기전을 가지고 '있다' 혹은 '없다'로 표기된다. 그러나 유전적 이질성은 암이 가진 특징 중 하나이며 그 복잡성 또한 내성 기전에 영향을 준다.
실제 임상에서 표적 치료제에 내성을 보이는 환자를 살펴본 결과, 현재까지 밝혀진 내성 기전을 두 가지 이상 포함하고 있는 환자가 많았다.
예를 들면, EGFR 돌연변이를 가진 비소세포성 폐암 환자에서 EGFR T790M과 MET의 발현양 증폭, EGFR의 발현양 증폭, HER2의 발현양 증폭 또는 소세포성 폐암으로의 표현형 변화 등이 동시에 나타날 수 있는 것이다.
아울러 단일 내성 기전으로 표기됐더라도 밝혀지지 않은 다른 내성 기전을 포함할 수도 있어, 그에 맞춘 처방에 좋은 예후를 얻기가 쉽지 않다.
연세대학교 의생명과학부 임상빈 연구원은 "실제 환자를 대하는 의사에게 어떠한 약이 암 환자에게 제일 좋은 약인지를 묻는다면 그 답은 '환자마다 다르다'라고 대답할 것이다. 약물 내성의 형태를 분류하면 몇 가지로 나뉠 수는 있으나, 그 속을 들여다 보면 다양한 기전들이 존재하며, 아직까지 밝혀지지 않은 기전들도 존재를 한다"고 설명했다.
이어 그는 "암 이질성의 존재가 치료와 바이오마커의 발굴에 가장 큰 난관이다. 사실 암 이질성은 암 내에서 다른 유전적 특성을 갖는 다양한 집단을 형성하게 하는데, 이런 집단의 존재가 조직검사의 정밀 진단을 방해하고 결국 좋지 않은 임상 결과를 초래하게 된다"고 덧붙였다.
따라서 치료에 내성을 보인 암세포의 생존 및 성장을 막으려면, 종양 내 암 이질성의 이해 및 예후 마커 예측과 새로운 표적 발굴이 필수적이다.
이를 위해 최근에는 세포 하나 하나를 분석하는 기술이 개발됐고, 많은 분야에서 그 기술을 이용한 연구가 진행되고 있다.
임 연구원은 "정밀한 기술과 분석법의 발전이 개인 맞춤 의학을 현실화시킬 수 있고, 표적치료제의 약물 내성을 극복할 수 있는 치료 전략을 제시할 것"이라고 기대했다.
AACR 2021] CHORONOS-3 연구 발표 알리코파+맙테라군, 재발성 저위험 비호지킨 림프종 사망위험 48% 감소
혈액암 치료 분야에서 실패를 맛봤던 PI3K 억제제가 새로운 희망을 봤다.
그간 이델라리십, 두벨리십 등 경구용 PI3K 억제제는 혈액암 분야에서 효과를 확인하기 위한 임상연구를 진행했지만, 사망을 포함한 심각한 독성을 유발하면서 연구가 조기 종료된 바 있다.
이런 가운데 10일부터 15일까지, 오는 5월 17일부터 21일까지 온라인으로 진행되는 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2021)에서는 재발성 저위험 비호지킨 림프종 환자(iNHL)를 대상으로 바이엘 정맥주사제형 PI3K 억제제 알리코파(성분명 코판리십)와 로슈 혈액암 치료제 맙테라(리툭시맙) 병용요법의 효과와 안전성을 평가한 CHORONOS-3 임상3상 연구가 발표됐다.
이번 연구 결과는 The Lancet Oncology에 동시에 게재됐다.
iNHL 환자 질병 진행 또는 사망 위험 48%↓
미국 메모리얼슬론케터링 암센터 Mettew J. Matasar 연구팀 주도로 진행된 CHORONOS-3 연구는 아시아, 호주, 유럽, 뉴질랜드, 북미, 러시아, 남아프리카, 남미 등 국가 186개 센터에서 진행된 연구다.
다만, 알리코파+맙테라군의 47%는 치료로 인한 심각한 이상반응이 보고됐고, 약물관련 사망(폐렴)도 발생했다.
이 같은 연구 결과에 연구팀은 고무적인 반응이다.
맙테라가 많은 아형의 NHL 환자의 표준치료법이지만, 임상 현장에서는 오랫동안 약효가 지속되지 않는다는 불만이 있었기 때문이다.
연구팀은 "이번 연구에서는 1차 목표점을 충족했고 연구에 포함된 여러 NHL 하위 유형에서 개선된 결과를 보였다. 이는 환자에게 광범위한 이점을 보고한 최초의 연구"라며 "알리코파가 iNHL 환자의 장기적인 치료를 위해 맙테라와 안전하게 결합될 수 있다는 사실을 알게 돼 기쁘다"고 말했다.
로슈 항체 칵테일 요법, 코로나19 가정내 전파 막는다
카시리비맙+임데비맙 REGN-COV 2069 임상 결과 공개 코로나19 양성 환자 가족 증상성 감염 위험 81% 감소 무증상 감염 환자도 증상성 코로나19 진행 위험 31% ↓
코로나19 집단 면역에 이르기까지의 일정이 만만치 않은 가운데 전파의 고리를 끊을 수 있는 대안이 마련됐다.
▲ 코로나19 집단 면역에 이르기까지의 일정이 만만치 않은 가운데 전파의 고리를 끊을 수 있는 대안이 마련됐다.
로슈와 리제네론은 12일(현지시간), 항체 치료제인 카시리비맙(casirivimab)과 임데비맙(imdevimab) 칵테일 요법이 코로나19 가정내 감염을 5분의 1로 줄였다는 REGN-COV 2069 3상 임상 결과를 발표했다.
앞서 지난달 23일에는 카시리비맙+임데비맙 칵테일 요법이 코로나19 감염 고위험 비입원 환자의 입원 및 사망위험을 각각 70%, 71% 줄였다는 REGN-COV 2067 임상 결과를 공개한 바 있다.
이어 12일 공개한 REGN-COV 2069 연구 역시 가정내 감염 위험은 물론 감염자의 치료 기간을 줄이고, 무증상 확진자의 증상성 진행 위험까지 낮춘 것으로 나타났다.
이 연구는 위약대조, 이중맹검, 3상 임상으로, 연구에는 최근 4일 이내에 코로나19 항체(SARS-CoV-2 antibodies) 검사에서 양성으로 확진된 환자와 같은 가정에 사는 코로나19 비(非)감염자 또는 무증상 감염자들이 참여했다.
이 가운데 첫 번째 코호트는 가정내 코로나19 확진 환자가 있는 코로나19 비(非)감염자를 대상으로 코로나 감염 위험을 평가했다.
1505명의 참여자들은 1대 1로 나뉘어 한 그룹은 카시리비맙과 임데비맙(753명)을 다른 한 그룹은 위약(752명)을 투약했다.
▲ 카시리비맙+임데비맙 칵테일요법은 가정내 코로나19 확진자가 있는 비 감염자의 감염위험을 81% 줄였다.
연구 결과, 투약 후 29일까지 증상성 코로나19 감염 환자는 카시리비맙+임데비맙 군에서 11명(1.5%), 위약군에서는 59명(7.8%)이 발생, 증상성 코로나19 감염 위험을 81% 줄여 1차 평가변수를 충족했다.(P<0.0001)
또한 2차 평가변수 가운데 증상이 나타난 환자들의 합산 증상 기간은 칵테일 요법군이 13주로 위약군의 188주에 비해 93% 감소했으며(P<0.0001), 각 환자들의 평균 증상 기간도 1.2주와 3.2주로 칵테일 요법군이 더 짧았다.
바이러스 농도가 높게 나타나는 기간(10,000 copies/mL)도 전체 환자 합산은 칵테일 요법군이 14주로 위약군의 136주에 비해 90% 감소했으며(P<0.0001), PCR 양성이면서 바이러스 농도가 높게 유지되는 기간도 평균 0.4주와 1.3로 칵테일 요법군이 훨씬 짧았다.
이와 관련, 로슈 의학부 최고 책임자이자 글로벌 상품 개발을 총괄하고 있는 레비 개러웨이 박사는 “이 연구 결과는 가정내 코로나19 감염 위험을 줄이는 것은 물론, 감염자의 질병 부담도 줄일 수 있는 이중적 가치를 지닌다”고 의미를 부여했다.
특히 그는 “전 세계적으로 백신 접종이 증가하고 있으나, 코로나19 감염을 예방하고 밀접 접촉자를 코로나19로부터 직접적으로 보호하는 데에는 여전히 심각한 미충족 수요(Unmet needs)가 남아있다”면서 “이에 우리는 더 많은 사람들이 이 조합을 가능한 빨리 이용할 수 있도록 보건 당국에 이 데이터를 제공할 수 있어 기쁘게 생각한다”고 밝혔다.
한편, 또 다른 코호트에서는 무증상 감염자 204명을 대상으로 증상성 코로나19로의 진행 위험을 평가했다.(칵테일 요법 100명 vs 위약 104명)
연구 결과 칵테일 요법 군에서는 29명(29%)이, 위약군에서는 44명(42%)이 증상성 코로나19로 진행, 칵테일 요법이 증상성 코로나19로의 진행 위험을 31% 줄인 것으로 나타나 1차 평가변수를 충족했다(p=0.0380).
또한 증상이 유지되는 기간도 칵테일 요법군에서는 합산 90주, 위약군은 170주로 45%가 줄었고(p=0.0273), 바이러스 농도가 높게(10,000 copies/mL) 유지되는 기간도 48주와 82주로 40%(p=0.001) 감소했다.
이에 따라 이번 연구에서는 칵테일 요법이 비감염자 코호트에서 감염의 위험 및 감염 후 질병 부담은 물론, 감염자 코호트에서도 질병 부담을 줄인 것으로 확인됐다.
AZ 당뇨약 포시가, 코로나19 임상 3상서 실패
경구용 SGLT2 억제제...통계적 유의성 확보 못 해
아스트라제네카의 당뇨병 치료제 포시가(Forxiga/Farxiga, 다파글리플로진)가 코로나19 임상시험에서 효능 목표 달성에 실패한 것으로 나타났다.
▲ 아스트라제네카의 SGLT2 억제제 포시가는 합병증 발생 위험이 있는 코로나19 입원 환자를 대상으로 실시된 임상 3상 시험에서 1차 평가변수를 충족시키지 못했다.
아스트라제네카와 세인트루크 미드아메리카 심장연구소는 심각한 합병증 발생 위험이 있는 코로나19 입원 환자를 치료하는 용도로 포시가를 평가한 DARE-19 임상 3상 시험의 1차 분석에서 나온 주요 결과를 12일(현지시각) 발표했다.
이 임상시험은 국제적인 무작위, 이중맹검, 위약대조, 연구자 주도, 임상 3상 시험으로 코로나19 입원 환자 1,250명을 대상으로 포시가와 기본 국소 표준요법 병용요법의 효능, 안전성을 평가했다.
시험 결과 포시가는 장기 기능장애와 모든 원인 사망률을 측정한 예방 1차 평가변수와 30일 임상적 상태 변화를 측정한 회복 1차 평가변수에 대해 모두 통계적 유의성을 확보하지 못한 것으로 드러났다.
DARE-19는 고혈압, 제2형 당뇨병, 죽상경화성 심혈관질환, 심부전, 만성신장질환 3-4기 등을 포함해 심각한 합병증 위험 요인이 있는 코로나19 입원 환자를 대상으로 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제의 안전성과 효능을 평가한 첫 임상 3상 시험이다. 심장, 신장, 대사성 동반질환은 코로나19 입원 환자에서 나쁜 결과 및 사망과 연관이 있다.
임상시험에서 30일 동안 포시가의 안전성 및 내약성 프로파일은 잘 확립된 안전성 프로파일과 일치했다. DARE-19 임상시험의 전체 결과는 다음 달에 열리는 미국심장학회 과학 세션에서 발표될 예정이다.
세인트루크 미드아메리카 심장연구소의 심장전문의 미하일 코시보로드는 “DARE-19는 코로나19로 입원한 환자를 치료하기 위해 SGLT2 억제제를 사용했을 때 잠재적인 이점과 위험성에 대한 중요한 데이터를 제공한다. 통계적 유의성을 달성하지는 못했지만 매우 흥미롭고 가치가 있는 발견이며 향후 임상 과학에 정보를 전할 것이다. 또한 중요한 점은 DARE-19에서 다파글리플로진의 확립된 안전성 프로파일이 일관됐다는 점을 확인한 것이다”고 설명했다.
아스트라제네카 바이오의약품R&D 메네 판갈로스 총괄 부사장은 “DARE-19 임상 3상 시험이 진행되기 이전에는 코로나19 입원 환자에서 SGLT2 억제제 사용에 대한 데이터가 거의 없었는데, 이제 이 지식 공백을 메우는데 도움을 주게 됐다. 앞으로 몇 주 내에 발표될 효능 및 안전성 데이터를 기대한다”고 말했다.
젠탈리스 항암 신약후보, 초기 임상서 유망한 결과
경구용 WEE1 억제제...일부 고형종양 환자서 효과
미국 바이오제약기업 젠탈리스 파마슈티컬스(Zentalis Pharmaceuticals)가 개발 중인 WEE1 억제제 계열 항암 신약 후보물질이 초기 임상시험에서 장래성이 유망한 것으로 나타났다.
젠탈리스는 표준요법에 불응하거나 적절하지 않거나 사용 가능한 표준요법이 없는 진행성 고형종양 환자를 대상으로 WEE1 억제제 ZN-c3을 평가하기 위해 진행 중인 임상 1/2상 시험의 임상 1상 용량 증량 부분에서 나온 초기 효능 및 안전성 데이터를 공개했다.
▲ 젠탈리스는 WEE1 억제제인 ZN-c3 단독요법이 반복 항암 치료를 받은 고형종양 환자에서 이례적으로 우수한 반응을 보였다고 밝혔다.
초기 결과에 의하면 ZN-c3 단독요법은 이전에 여러 차례에 걸쳐 반복적인 항암 치료를 받은 난소암, 대장암, 비소세포폐암, 자궁 장액성 암종 등 다양한 고형종양 환자에서 이례적으로 우수한 반응을 보였다.
이 데이터는 미국암연구학회(AACR) 연례 학술회의에서 발표됐다.
임상 1상 용량 증량 연구에서 경구용 WEE1 억제제 ZN-c3은 1일 1회 25mg 용량으로 투약이 시작돼 최대 450mg 용량으로 투여됐다.
공개된 데이터에 의하면 ZN-c3은 환자 5명에서 부분 반응을 나타냈다.
먼저 전이성 질환에 대한 11차례의 치료를 포함해 18차례 치료받은 4기 난소암 환자 1명은 ZN-c3 투여 후 전체 표적 병변이 56% 감소했다.
또한 치료 4주 이내에 혈중 CA-125 수치가 610 kU/L에서 125 kU/L로 크게 감소했으며 3주 이후 정상화됐다. 이 환자는 186일 동안 치료를 받았다.
전이성 질환에 대한 5차례의 치료를 받은 4기 대장암 환자 1명은 전체 표적 병변이 42% 감소했으며, 치료 3주 이후 종양 표지자 CEA 수치가 327 ng/mL에서 50 ng/mL 미만으로 급격하게 감소했다. 이 환자는 질병 진행까지 169일 동안 치료받았다.
이외에 비소세포폐암 환자 1명과 난소 장액성 암종 환자 2명에서 부분 반응이 관찰됐는데 이는 반복 측정을 통해 확인될 필요가 있다. 전이성 질환에 3차례 치료받은 4기 비소세포폐암 환자는 전체 표적 병변이 50% 감소했다.
ZN-c3 단독요법의 내약성은 전반적으로 양호했다. 대부분의 치료 관련 이상반응은 Grade 1/2 수준이었으며 구역, 설사, 피로, 구토 등이 보고됐다.
이 연구 결과를 통해 임상 2상 연구를 위한 ZN-c3 단독요법의 권장 용량은 1일 1회 300mg으로 정해졌다.
젠탈리스는 1일 1회 ZN-c3 300mg을 평가하는 임상 1상 확장 부분을 시작한 상황이며 난소암 및 골육종에 대한 병용요법으로도 가능성을 탐색하고 있다.
젠탈리스의 앤서니 선 이사회 의장 겸 최고경영자는 “자사의 WEE1 억제제에 대한 초기 임상 데이터는 매우 유망하며, 사용 가능한 치료 옵션을 모두 소진한 진행성 고형종양 환자의 결과를 개선시킬 수 있는 ZN-c3의 강력한 잠재력을 보여준다”고 강조했다.
이어 “잠재적으로 동종 최고의 저분자 약물로 생각되는 자사의 WEE1 후보물질은 광범위한 치료범위와 함께 양호한 안전성 결과를 보였으며 다양한 암이 있는 환자 5명에서 부분반응을 나타냈다”면서 “보다 많은 환자를 대상으로 임상시험을 진행하고, ZN-c3 치료에 반응을 보일 가능성이 높은 환자를 선택하는데 도움이 될 수 있는 새로운 바이오마커를 연구하길 기대한다”고 밝혔다.
젠탈리스에 의하면 DNA 손상 반응 단백질인 WEE1 억제는 암 세포에 충분한 DNA 손상을 일으켜 세포 사멸을 유발하면서 종양 성장을 억제하고 잠재적으로 종양 퇴행을 야기한다. 이는 광범위한 암에 대해 중요한 치료 접근법이 될 수 있을 것으로 예상되고 있다.
릴리 RET 억제제 조직불문 암 치료 가능성
9가지 암 유형 환자서 반응...규제당국과 논의 계획
일라이 릴리의 RET(Rearranged during transfection) 인산화효소 억제제 레테브모(Retevmo, selpercatinib)가 조직불문(tissue agnostic) 항암제로 활용될 가능성이 있는 것으로 나타났다.
▲ 릴리는 RET 억제제 레테브모가 초기단계 임상시험에서 다양한 RET 융합 양성 암 치료에 효과가 있는 것으로 관찰됐다고 밝혔다.
릴리는 지난 11일(현지시각) 임상 1/2상 LIBRETTO-001 시험에서 레테브모가 치료 불응성 위장암을 포함해 RET 융합 양성 진행성 고형종양에 대해 고무적인 항종양 활성 및 안전성을 보였다고 발표했다.
이 데이터는 2021 미국암연구학회(AACR) 연례 학술회의에서 처음 공개됐다.
임상 1/2상 LIBRETTO-001 시험에는 12가지 유형의 RET 융합 양성 진행성 암이 있는 성인 환자 32명이 등록됐다.
시험 결과 모든 32명의 환자에서 확인된 객관적 반응률(ORR)이 47%로 나타났다. 확인된 반응은 9가지 유형의 RET 융합 양성 진행성 암에서 관찰됐다.
반응 지속기간 결과는 아직 중앙값에 도달하지 않았으며 추적기간 중앙값은 13개월이다. 반응을 보인 환자 15명 가운데 11명(73%)은 반응이 계속 유지되고 있다.
이 환자 코호트에서 안전성은 이미 알려진 레테브모의 안전성 프로파일과 일치했다. 가장 흔한 치료 후 이상반응은 AST/ALT 상승, 구강 건조, 고혈압, 설사, 피로, 구역, 복통 등이다. 치료 관련 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었다.
릴리 항암제사업부의 데이비드 하이먼 최고의료책임자는 “폐암, 갑상선암을 넘어 RET 융합 양성 암에서 레테브모에 대한 증거를 확대하게 돼 기쁘다”고 밝히면서 “치료하기 어려운 위장암을 포함한 이러한 고무적인 결과는 RET 융합이 광범위한 종양 유형에 유용할 수 있다는 증거를 뒷받침한다”고 강조했다.
이어 “이번 발견은 진행성 암에서 광범위한 종양 프로파일링(profiling)의 중요성을 더욱 입증한다”며 “올해 전 세계 규제당국들과 이러한 새로운 데이터에 대해 논의하길 기대한다”고 덧붙였다.
미국 식품의약국(FDA)은 작년 5월에 동종 계열 최초의 선택적 RET 억제제인 레테브모를 RET 변이 또는 융합을 보유한 비소세포폐암, 갑상선수질암 및 갑상선암 환자의 치료제로 신속 승인했다.
릴리는 2019년에 록소 온콜로지(Loxo Oncology)를 인수하면서 레테브모를 획득했다.
바이오니아와 신약개발 자회사 써나젠테라퓨틱스는 폐 섬유증·코로나19 치료제 등으로 개발중인 신약후보물질을 주사기 사용 대신 초음파 네뷸라이저(연무식 흡입기)를 활용, 호흡기로 흡입시키는 특허를 출원했다고 13일 밝혔다.
천식·폐렴·만성폐쇄성폐질환 등 호흡기 질환이 중증이거나, 급성으로 악화한 어린이·노약자는 호흡기로 약물을 흡입시키는 경우가 많다.
약물이 호흡기에 직접 닿아 주사제·먹는 약에 비해 소량만 사용해도 약효가 빨리 나타나고 전신 부작용을 줄이는 장점이 있어서다.
바이오니아는 신약 플랫폼 기술 `SAMiRNA(질병의 유전정보를 전달하는 mRNA를 분해, `짧은 간섭(저해) RNA`인 siRNA(small interfering RNA)의 양쪽 끝에 친수성·소수성 물질을 결합, 원하는 조직·장기까지 효과적으로 전달함)을 가지고 있다.
이 기술을 활용해 개발한 후보물질들은 균일한 크기의 중성 전하를 띄는 나노 입자를 형성한다.
？문에 호흡기 질환 모델 동물에 흡입 방식으로 투여했을 때 폐·기관지 등에 효과적으로 전달하는 특징이 있었으며 안전성도 뛰어났다.
박한오 바이오니아 대표는 "이번에 출원한 특허가 등록되면 코로나19를 비롯한 각종 호흡기 질환은 물론 폐가 섬유화돼 기능이 크게 떨어지는 난치병(폐 섬유증) 등을 보다 효과적으로 치료할 수 있으리라 기대한다"고 말했다.
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