이 요법은 코로나19 치료와 예방을 목적으로 미국 리제네론 파마슈티컬이 개발한 항체의약품을 이용한 치료법. 미국에서는 지난해 코로나19 치료제로 긴급사용승인을 취득했다.

쥬가이는 같은 해 12월 이 요법의 개발 및 판매에 관한 권리를 모회사인 스위스 로슈로부터 취득하고 일본에서는 올해 3월 임상시험에 착수했다.

쥬가이는 이 외에도 류마티스성 관절염 치료제 '악템라'를 코로나19 치료제로 개발 중이며 연내 승인신청을 목표로 하고 있다.

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DLBCL에 ADC 치료제부터 CAR-T 치료제 등 속속들이 허가
재발 및 불응성 DLBCL에서 새로운 치료 패러다임 도래 예고

미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL)'에 또 하나의 신약이 허가됐다.  

ADC Therapeutics의 CD19 표적 항체약물 결합(antibody-drug conjugate) 치료제 '진론타(Zynlonta, loncastuximab)'가 그 주인공이다.

'미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL)'은 비호지킨 림프종 중 가장 높은 비율(29%)을 차지한다. 이 질환은 질병의 진행 속도가 빨라 즉각적인 치료를 필요로 하는 공격형 림프종에 속한다.

다행히 표준 치료인 '복합항암화학요법'으로 DLBCL의 환자들은 1차 치료로만 절반 이상이 관해에 도달한다.

그러나 DLBCL 치료에서 가장 아쉬운 점은 '재발'이다.

DLBCL 환자의 약 60%는 1차 치료 후 관해 상태를 유지하지만, 10%의 환자는 치료에 대한 불응성을 보이며, 30%에서는 재발을 경험한다.

론카스툭시맙은 2회 이상의 치료 재발 및 불응한 환자를 대상으로 LOTIS-2 임상에서 우월한 효과를 입증했다.

LOTIS-2 임상 결과에 따르면, 전체 반응률은 48.3%로 나타났으며, 반응한 환자는 10.3개월의 반응 지속 기간(Duration of response) 중앙값을 기록했다. 환자의 24% 이상은 완전 관해(complete response)을 보였다.

록사트룩시맙의 FDA 허가로 주목되는 것은 최근 몇년 사이 재발 및 불응성 DLBCL의 치료옵션이 크게 늘어났다는 점이다.

앞서 재발 및 불응성 DLBCL에는 'CAR-T 치료제'들이 적응증을 획득했다. 노바티스의 '킴리아(티사젠렉류셀)', 길리어드의 '예스카타(엑시캅타진 실로류셀)', BMS의 '브레얀지(리소캅타진 마라류셀)'가 대표적.

이 중 성인 재발성·불응성 DLBCL 환자를 대상으로 한 JULIET 연구에서 킴리아는 투여 3개월만에 전체 반응률 53%를 이끌었다. 그리고 39.1%에서 완전 관해(CR)에 달성했다. 투여 2년 시점에서 무진행 생존율(PFS)은 33%였다.

JULIET 연구에는 재발 환자 45%, 불응 환자 55%가 포함됐다. 이전에 자가조혈모세포이식을 받은 환자는 49%였다. 환자들의 이전 치료 횟수는 1회 5%, 2회 44%, 3회 41% 4-6회 21%로 구분됐다.

ADC 치료제도 거듭 허가를 받고 있다.

모르포시스(MorphoSys)와 인사이트의 '몬주비(Monjuvi, 타파시타맙)'는 진론타와 마찬가지로 CD19를 표적으로 한다. 몬주비는 레날리도마이드(lenalidomide)와 병용해 사용한다.

로슈의 '폴라이비(폴라투주맙 베도틴)'는 CD79b를 표적으로 하는 항체-약물 결합체(ADC)다. 폴라이비는 DLBCL 성인 환자의 치료에 벤다무스틴 및 리툭시맙과의 병용요법으로 사용된다.

폴라이비는 조혈모세포이식을 받을 수 없고 한 번 이상의 치료 경험이 있는 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 환자 80명을 대상으로 진행한 1b/2상 임상연구 GO29365 결과가 있다.

연구 결과에 의하면, 폴라이비 병용요법(폴라이비+벤다무스틴+리툭시맙)군에서 BR요법 투여군(벤다무스틴+리툭시맙) 대비 높은 완전 관해율(CR)과 전체생존기간(OS) 연장을 보였다.
 
독립심사위원회(Independent Review Committee, IRC)가 평가한 폴라이비 병용요법 투여군의 완전 관해 환자 비율은 40%로 대조군의 17.5% 대비 유의미한 개선이 확인됐으며, 전체생존기간 중앙값은 폴라이비 병용요법 투여군에서 12.4개월, 대조군 4.7개월로 나타나, 2배 이상 연장됐다.
 
또한 폴라이비 병용요법 투여군의 반응지속기간(DoR) 중앙값은 12.6개월로 대조군 7.7개월 대비 크게 개선됐다. 

'조기 종양세포 축소' 면에서 얼비툭스 뛰어난 효과, 생존기간과 밀접하게 연관
종양 축소가 필요한 경우, 종양의 위치에 관계없이 얼비툭스 임상적 혜택 보여

암 치료에서 1차 치료제의 선택은 전체 생존기간(OS)과 삶의 질에 큰 영향을 미친다.
 
그래서 머크의 '얼비툭스(세툭시맙)'는 15년이 넘게 'RAS 정상형 전이성 대장암' 1차 표준 치료제로 사용되고 있다. 

얼비툭스는 여러 대규모 임상을 통해 30개월 이상의 일관된 전체 생존기간 개선 효과를 입증해 왔다. 이는 얼비툭스가 보여준 '종양세포 축소(Tumor Shrinkage)' 효과와도 연관이 깊다. 

조기 종양세포 축소(ETS, early tumor shrinkage)는 전이성 대장암 치료의 예측인자로 여겨진다. 종양세포 축소를 통해 종양의 크기를 줄이면 종양 절제 가능성(resectability)이 향상돼 수술을 통한 완치 가능성이 높아질 수 있다. 또 증상 개선 및 재발도 지연시킬 수 있다.

이런 점에서 얼비툭스는 대장암의 위치와 상관없이 단시간 안에 종양을 줄여준다. 이는 500명이 넘는 환자를 대상으로 진행된 FIRE-3 임상에서도 두드러지게 나타났다. 

메디파나뉴스는 FIRE-3 임상에 참여한 베를린 의과 대학의 세바스찬 스틴칭 교수(Sebastian Stintzing MD, Professor)를 만나, 전이성 대장암의 효과적인 치료 방법과 이를 뒷받침하는 다양한 임상 결과를 들어봤다.

◆ 전이성 대장암으로 1차 치료제 = '얼비툭스'

Q. 국내에서는 전이성 대장암 RAS 정상형 1차 표준치료 요법으로 '얼비툭스'가 자리잡았다. 해외에서도 마찬가지인가?

세바스찬 스틴칭 교수 = 세툭시맙과 같은 EGFR 항체를 활용하는 것이 전 세계적 RAS 정상형 전이성 대장암의 표준 치료요법이다.

특히 원발암의 위치가 비장굴곡, 하행결장, S자결장 및 직장 등 좌측에 위치한 환자에선 세툭시맙이 항암화학요법의 단독 투여나 베바시주맙과의 병용 투여보다 유익성이 있는 것으로 나타났다.

더불어 종양 축소가 필요한 경우, 얼비툭스의 임상적 유익성은 종양의 위치에 관계없이 유의미하다. 전 세계적 치료 가이드라인에서 얼비툭스가 권고되는 이유다.

Q. 전이성 대장암 치료에 있어 1차 약제의 의미가 크다고 알고 있다. 약제를 선택하는 기준은 무엇인가?

세바스찬 스틴칭 교수 = 1차 암 치료에서 내린 선택에 따라 환자의 향후 치료 방향과 결과가 달라진다.

더 나아가 전이성 대장암의 경우 1차 치료에서 가장 효과적인 병용요법을 선택해야 이후 치료에서 절제가 가능해질 수 있다.

환자의 예후 및 동반 이환에 이어, 종양의 유전적 특성을 파악하는 것이 1차 치료 전략에 매우 중요하다. 치료 전략 측면에서, 얼비툭스가 1차 치료제로 갖는 임상적 유익성은 다양한 임상데이터가 뒷받침하고 있다.

장기적인 치료 성과 측면에서도 얼비툭스로 1차 치료를 시행하는 경우, 2차 치료에서 환자의 무진행 생존 및 전체 생존기간을 연장하며, 이후 치료에도 긍정적인 영향을 미친다는 임상 데이터가 있다. 

Q. 대장암의 근간이 되는 치료는 '수술적 치료'이다. 특히 대장암은 4기에서도 수술이 가능하지 않나. 이 때문에 종양의 축소가 관건이 될 것 같다.

세바스찬 스틴칭 교수 = 국소 전이성 대장암 환자의 경우, 외과 의료진과의 긴밀한 논의가 중요하다. 일부 경우에는 전신 치료가 고식적 치료 수준을 넘어 근치적 치료 수준으로 넘어갈 수 있다.

종양 축소가 극대화되는 시기는 평균 16주이다. 즉, 표준치료 요법인 이중 항암화학요법(FOLFOX 또는 FOLFIRI)을 EGFR 항체 또는 베바시주맙과 병용해 8주기 동안 시행한 이후이다.

FIRE-3 임상에서 RAS 정상형 종양의 축소가 세툭시맙 병용군에서 더욱 두드러짐이 밝혀졌다.

◆ '얼비툭스', 생존기간 연장 넘어 ETS의 중요성 보여주다

Q. 얼비툭스는 FOLFOX/FOLFIRI 병용으로 긍정적 효능을 인정받고 있다. 얼비툭스의 의학적 근거가 상당히 쌓여있는 것으로 알고 있다. 실제 임상에서의 평가도 궁금하다.

세바스찬 스틴칭 교수 = 2004년 얼비툭스와 FOLFIRI 병용이 1차 치료요법으로 확립된 이후(CRYSTAL study), 세툭시맙은 임상 3상 TAILOR 연구에서 FOLFOX와의 병용에서도 우수한 효능을 입증한 바 있다.

나의 경우는 2004년부터 RAS 정상형 전이성 대장암의 1차 치료요법으로 세툭시맙을 이용하고 있다. 실제 임상에서도 얼비툭스는 유의미한 종양 반응을 보여, 수술이 어려웠던 전이성 대장암 환자에서 치료를 목적으로 한 2차 절제도 가능하게 했다.

Q. FIRE-3 연구에 따르면 전이성 대장암 치료시 치료 경과를 예측할 수 있는 다양한 마커(ETS, DpR 등)들이 입증됐다. 이러한 인자들이 어떤 의미를 갖는가?

세바스찬 스틴칭 교수 = 대장암 치료 과정에서 효능을 예측할 수 있는 마커는 조기 종양세포 축소(ETS)다. 전신 치료 시행 후 첫 번째 추적 CT 스캔에서 종양의 크기가 20% 이상(Referred by FIRE-3) 줄어든 경우 전체 생존기간(OS) 측면에서 더 나은 성과를 보인다.

치료 반응 깊이(DpR)란 1차 치료 기간 중 도달한 최대 종양 축소를 의미한다. 종양 크기가 작아질수록, 치료 성과는 더욱 우수하다.

FOLFIRI 화학요법과의 병용요법으로 세툭시맙과 베바시주맙을 비교한 FIRE-3 임상에서는 조기 종양세포 축소와 반응 깊이 모두 세툭시맙 병용군에서 우수한 개선 효과를 보였다.

Q. 전이성 대장암의 경우 '종양의 위치'가 치료 전략을 세우는데 중요한 고려사항이라고 알고 있다.

세바스찬 스틴칭 교수 = 원발암 위치가 충수, 맹장, 상행 결장, 간 만곡부 및 횡행결장 등 우측인 경우, 좌측일 때보다 예후가 좋지 않다. MSI-h, BRAF 및 RAS 변이 등 이미 알려진 대장암 예후 인자를 감안하더라도 그렇다.

그래서 항-EGFR 및 항 VEGF 모두 좌측과 비교해 우측 대장암에서 생존 기간 개선 효과가 좋지 않은 것으로 드러났다. 이러한 양상이 나타나는 생물학적 원인은 아직 명확하지 않다. 그런데 세툭시맙과 같은 EGFR 항체는 우측 RAS 정상형 종양에서도 종양 반응을 높여주는 것으로 나타났다.

Q. 얼비툭스가 전이성 대장암 치료에서 얼마나 중요한 치료제인가?

세바스찬 스틴칭 교수 = 얼비툭스는 이미 전이성 대장암에서 표준요법으로 사용되는 1차 치료제다.

최근 2차 이상의 치료에서 세툭시맙을 다시 활용하는 재투여 전략에 대한 연구가 진행되고 있다. 초기 RAS 변이 종양이 RAS 정상형 종양으로 전환되면서 새롭게 'neoRAS 정상형'으로 분류된 환자들이 대상이다.

또 세툭시맙을 면역관문억제제(예: 아벨루맙)와 병용하는 전략이 현재 연구되고 있다.

BRAFV600E 변이 환자를 대상으로 한 세툭시맙과 엔코라페닙의 병용 연구에선 이 환자군에 대해서는 성공을 거둔 바 있다. EGFR 항체 및 KRAS G12C 항체를 이용한 병용 연구도 진행돼 향후 병용요법으로 활용될 가능성이 있다.

Q. 최근 대장암 치료 분야에도 면역항암제가 등장했다. 전이성 대장암 치료제도 면역항암제로 세대 변경이 이뤄질 지 궁금하다.

세바스찬 스틴칭 교수 = MSI-h 종양을 보유한 환자(전체 전이성 대장암의 약 5%)의 경우, 면역관문억제제(ICI)인 펨브롤리주맙과 니볼루맙을 이필리무맙과 병용 시 관련된 모든 평가변수에서 뛰어난 개선 효과를 보였다.

그리고 면역관문억제제를 사용하면 표준 항암화학요법과 비교해 부작용의 빈도가 낮고 삶의 질도 향상되는 것으로 나타났다.

따라서 면역관문억제제는 MSI-h 전이성 대장암의 1차 치료에서 표준 치료법으로 자리잡고 있다.

MSS(microsatellite stable) 전이성 대장암 종양과 관련해서는 면역관문억제제 병용 시 효능을 평가하는 연구들이 일부 진행 중에 있다. 이와 관련해 현재 명확한 결론이 내려지긴 아직 이르다.