EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9 3상 공개
조직형ㆍPD-L1 발현율 무관 OSㆍPFSㆍORRㆍ삶의 질 개선



사노피의 PD-1 억제제 리브타요(성분명 세미플리맙)이 치료 옵션이 마땅치 않은 재발/전이성 자궁경부암 환자의 생존기간을 개선했다.

유럽종양학회는 12일(현지시간) 가상 기조강연(Virtual Plenary)을 통해 EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9 3상 결과를 공개했다.

이 연구는 백금기반 항암화학요법에 내성을 보인 재발/전이성 자궁경부암 환자 608명을 대상으로 의사가 선택한 항암화학요법과 리브타요를 비교한 레이블 공개ㆍ무작위 대조 3상 임상이다.

연구에는 PD-L1 발현율에 상관없이 환자들을 모집했으나, 전인 면역억제 치료가 필요한 자가면역질환 환자나 이전에 다른 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제 치료를 받았던 환자들은 제외했다.

리브타요군에 배정된 환자들은 3주마다 정맥주사로 350mg을 투여받았고, 대조군에서는 의사의 판단에 따라 페메트렉시드, 젬시타빈, 토포테칸, 이리노테칸, 비노렐빈 등을 투여받았다.



▲ 사노피의 PD-1 억제제 리브타요(성분명 세미플리맙)이 치료 옵션이 마땅치 않은 재발/전이성 자궁경부암 환자의 생존기간을 개선했다.



연구의 1차 목표는 전체 생존율(Overall Survival, OS), 2차 평가변수는 무진행생존율(Progression Free Survival, PFS), 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR), 반응지속기간(Duration Of Response, DOR), 삶의 질 등이었다.

이번에 보고된 연구 결과는 사전 정의된 2차 분석 시점(전체생존과 관련된 사건 85% 발생, 자료 수집 2021년 1월 4일, 중앙 추적관찰 16.8개월)의 중간 분석이다.

분석 결과, 전체 환자군에서 리브타요군의 전체생존기간 중앙값은 12.0개월, 대조근은 8.5개월로 집계됐으며, 리브타요군의 사망위험이 31% 낮았다.(HR=0.69,p=0.00011)

이 가운데 편평상피암 환자들에서는 리브타요군의 전체생존기간 중앙값이 11.1개월, 대조군은 8.85개월로 리브타요군의 사망위험이 27% 낮았다.(HR=0.73, p=0.00306)

또한 선암 환자들에서도 리브타요군의 전체생존기간 중앙값이 13.3개월로 대조군의 7.0개월보다 길었고, 사망위험은 44% 더 낮았다.(HR=0.56, p<0.005)

이 같은 경향은 인종이나 전신수행능력평가점수(ECOG PS), 아바스틴(성분명 베바시주맙) 치료 이력, 이전 전신 치료 횟수 등과 무관하게 일관된 모습을 보였다.

2차 평가변수 중 무진행 생존기간에 있어서는 면역항암제의 특성이 그대로 나타났다.

전체 환자군(리브타요 2.8개월 vs 대조군 2.9개월)이나 편평상피암(리브타요 2.8개월 vs 대조군 2.9개월), 선암환자(리브타요 2.7개월 vs 대조군 2.8개월) 모두에서 양군간 차이가 없었지만, 질병의 진행 위험 및 사망의 위험은 줄어든 것.(전체 환자군 HR=0.75, 편평상피암 HR=0.71, 선암 HR=0.91)

이는 생존 곡선의 첫 머리에서는 차이가 없지만, 꼬리가 평행을 이루는 면역항암제의 특성이 그대로 나타난 것이라는 게 연구 결과를 발표한 튜워리 교수의 설명이다.

객관적 반응률에 있어서도 전체 환자군은 리브타요군이 16.5%, 대조군이 6.3%, 편평상피암 환자에서는 리브타요가 17.6%, 대조군이 6.7%, 선암에서는 리브타요가 12.3%, 대조군이 4.5%로 모든 환자군에서 리브타요의 반응률이 더 높았다.

삶의 질 점수에서는 리브타요 투약 환자들은 치료 과정에서 개선되는 양상을 보였으나, 대조군은 학화되는 양상을 나타냈다.

이외에 안전성 분석에서는 이전에 다른 PD-1 억제제나 PD-L1 억제제에서 보고됐던 것 이외의 면역관련 이상반응은 나타나지 않았다.

이와 관련, 튜워리 교수는 리브타요가 대규모 임상을 통해 1차에서 백금기반 항암화학요법을 받은 후 진행된 재발/전이성 자궁경부암 환자에서 처음으로 의미있는 생존 개선 효과를 입증한 첫 번째 면역항암제라고 의미를 부여했다.

특히 생존 개선 효과는 조직유형과 무관하게 효과를 보였으며, 이 연구에 PD-L1 발현율과 무관하게 환자를 모집한 것도 의미가 있다고 언급했다.

한편, 튜워리 교수에 따르면 이 연구의 독립적 검토위원회(Independent Data Monitoring Committe, IDMC)는 2차 분석 결과에서 확인된 긍정적 결과를 근거로 임상연구 중단을 권고했다.



신장암에서는 이미 주요하게 사용되고 있는 입센의 '카보메틱스(카보잔티닙)'가 '갑상선암'에서도 유망한 결과를 보여줬다. 

카보메틱스는 암 세포와 암 세포에 영양을 공급하는 혈관내피성장인자(VEGF)를 주로 억제하는 것 뿐만 아니라 MET, AXL 등도 함께 저해하는 효과를 나타내는 경구용 다중 표적 항암제다.

갑상선암은 수술과 방사선 요오드(Radioactive iodine, RAI) 요법 치료가 효과적이기 때문에 일반적으로 예후가 좋은 편이다. 

분화된 갑상선 종양은 갑상선암의 대부분을 차지한다. 그러나 갑상선암도 여러 단계로 나뉜다. 단적으로 말해 갑상선암 이라고 모두 치료가 쉬운 것은 아니다. 갑상선암도 국소적으로 많이 진행되거나 원격전이가 발생하면 수술이 어려워진다. 

특히 전이가 있는 분화 갑상선암 환자의 1/3이 방사성 요오드에 불응한다. 방사성 요오드에 반응하다가도 치료가 계속되면서 방사성 요오드 섭취기능을 잃어 치료가 불가능해지는 경우도 있다. 또 반복된 치료에 누적 방사성 용량이 투여 가능 범위를 초과한 경우에도 약 투여가 불가능해진다. 

방사성 요오드 치료에 불응하는 갑상선암 환자의 10년 생존율은 전이를 진단받은 시점에서 약 10%로, 전체 갑상선암 10년 생존율의 10분의 1에 불과할 만큼 치료 예후가 좋지 않다.

따라서 '방사성 요오드 치료 불응성 전이·진행성 갑상선암'의 경우 반드시 적극적이고 적절한 치료가 필요하다.  

  

다행히 소라페닙과 렌바티닙과 같은 'TKI(Tyrosine-kinase inhibitor) 제제'들이 출시되면서 방사성 요오드 치료가 듣지 않는 분화 갑상선암도 효과적으로 치료를 할 수 있게 됐다. 

다만 문제는 그 이후의 환자들이다. 

카보메틱스는 최대 2개의 표적 치료 이후에도 진행된 갑상선암 환자를 대상으로 했다는 점에서 눈길을 끈다. 

입센은 VEGFR 표적 요법으로 치료 후 진행된 방사성 요오드 내성 분화 갑상선암 환자를 대상으로 COSMIC-311 임상을 진행했다. 

12월 말 입센과 함께 연구 중인 엑셀릭시스(Exelixis)는 COSMIC-311의 중간 결과를 통해, 카보메틱스가 질병 진행 또는 사망 위험을 78% 감소시켰다고 밝혔다. 

임상 참여자는 카보잔티닙 60mg과 위약을 하루에 한 번 처방받았다. 

이 결과가 도출된 이후 지난 2월, 카보메틱스는 FDA로부터 획기적인 치료법(breakthrough therapy)으로 지정했다. 

해당 임상은 6월 5일부터 열리는 미국임상종양학회(ASCO)에서 상세히 발표될 예정이다

'식욕 억제'만 능사 아니다…체내 '발열 증가'도 비만 억제

열 발생 '브레이크' 푸는 NPY-Y1 경로 발견

중추 신경계 우회, 부작용 적어…'네이처 커뮤니케이션스' 논문

 우리 몸 안에는 열 발생을 조절하는 신경펩타이드 Y(NPY)가 존재한다.

이 펩타이드와 결합하는 Y1 수용체를 차단하면 지방 대사가 늘어 체중 증가를 막을 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

Y1 수용체는 체내 열 생성을 억제하는 브레이크 역할을 했다.

지방조직에서 이 수용체를 차단하면 '에너지 축적' 지방이 '에너지 연소' 지방으로 바뀌면서 열 생성 스위치가 켜지는 것으로 밝혀졌다.

이 NPY-Y1 경로는 뇌를 거치지 않고 직접 지방 조직에 작용한다. 더 안전하고 효과적인 비만 치료법이 나올 수 있다는 뜻이다.

뇌의 식욕 조절 중추에 직접 작용하는 기존의 비만 치료제는 부작용이 심해 마음대로 쓰지 못하고 있다.

호주의 기반 의학연구소 과학자들이 수행한 이 연구 결과는 11일(현지 시각) 저널 '네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 논문으로 실렸다.

비만과 과체중은 세계 공중보건의 주요 이슈가 된 지 오래다.

호주만 해도 전체 성인 인구의 3분의 2가 비만하거나 과체중인 것으로 추정된다.

비만은 당뇨병, 심혈관 질환, 암 등의 심각한 질병을 유발할 수 있다.

체중을 줄이려면 생활 방식의 변화가 필수적이나, 심한 경우엔 보조 치료로 약물을 쓰기도 한다.

NPY는 먹을 것이 부족한 기아 상황에서 작동하는 생존 메커니즘의 핵심 요소라고 과학자들은 말한다.

줄어드는 에너지 공급에 맞춰 체내 열량 소모를 줄이면서 지방을 더 많이 저장하게 돕는다는 것이다.

하지만 먹을 것이 풍족한 현대인에게 NPY는, 음식 섭취로 체중이 늘어나는 걸 심화해 비만이나 대사 질환 등을 유발한다.

연구팀은 NPY에 의해 조절되는 Y1 수용체가 비만한 사람의 지방 조직에서 높은 수위로 생성된다는 걸 발견했다.

그런데 실험 단계의 치료 약(BIBO3304)이 Y1에 작용해 체중 증가를 억제한다는 게 동물 실험에서 확인됐다.

생쥐 모델에 고지방 먹이를 주면서 7주간 이 실험 약을 투여하자 Y1 수용체의 생성이 차단됐고, 몸무게도 고지방 사료만 준 생쥐보다 40% 적게 늘었다.

실험 약을 투여한 생쥐는 몸 안에서 열이 더 많이 발생하면서 지방량이 준 것으로 분석됐다.

비만한 사람에게서 분리한 지방 세포에 이 약을 적용하자 세포의 열 발생 관련 유전자가 켜졌다.

이는 인간의 Y1 수용체 경로를 조작하면 지방 대사량을 늘려 체중 증가를 억제할 수 있다는 걸 시사한다.

특히 이 실험 약은 혈뇌장벽(blood brain barrier)을 통과하지 않아 관심을 끌었다.

이 약으로 Y1 수용체 경로를 차단하면 주변 조직에만 부작용이 나타났다.

중추 신경계는 건드리지 않고 지방 조직에서 Y1 수용체만 차단해도 비만 예방효과를 볼 수 있다는 게 확인된 셈이다.

신경 내분비학 연구 그룹의 리더로서 논문의 공동 수석저자를 맡은 스 옌-촨(Yan-Chuan Shi) 박사는 "현재 쓰이는 비만 처방 약은 대부분 중추 신경계에 작용해 음식 섭취를 줄이는 것"이라면서 "하지만 이런 약은 정신의학적 부작용이나 심혈관 부작용이 심해 80% 이상이 시장에서 사라졌다"라고 지적했다.

연구팀은 잠재적으로 NYP-Y1 경로를 조작하는 게 다른 데에도 효과적일 거로 믿는다.

여기엔 골(骨) 성장 자극, 심혈관 기능 향상, 인슐린 저항 개선 등이 포함된다.