논문 전체 개관:  

COVID-19라는 세계적인 유행병을 일으킨 신종 SARS-CoV-2 바이러스는 바이러스 복제와 전사에 RNA-dependent RNA polymerase [RdRp(RNA 의존성 RNA 중합효소)]를 이용하는 양성 단일가닥 RNA바이러스로 구성되어 있는데, 이런 바이러스의 RdRp가 감염에 중추적인 역할을 하기 때문에, 그것은 항바이러스제를 개발하는 데 있어 유망한 치료 표적이다.  

많은 종양암에서 telomerase(말단소체복원효소)의 촉매소단위인 human telomerase reverse transcriptase [hTERT (인간 텔로머레이즈 역전사효소)]은 DNA 중합효소일지라도 바이러스의 RdRP와 계통발생학적 및 구조적 유사성이 있다. 즉, hTERT가 RdRP 활성을 가지고 있고, hTERT에서의 RdRP 활성이 종양 형성에 필수적이라고 보고하는데, 이는 RNA 바이러스와 암은 RNA 템플릿에 의존하는 폴리뉴클레오티드 합성을 활용하는 생존 전략을 공유함을 시사한다. 

그러므로 본 논문에서는 텔로미어에 소실을 유도하고 이를 통해 암세포의 노화와 사멸을 촉진해 치료 효과를 가지는 PAX-1이 hTERT 단백질의 구조적 유사성을 가지는 바이러스 RdRP을 억제 함으로 RNA 바이러스 감염과 암을 모두 치료하는데 효과적일 것임을 시사하고 있다.

R E V I E W A R T I C L E
RNA-dependent RNA polymerase, RdRP, a promising
therapeutic target for cancer and potentially COVID-19
Mitsuhiro Machitani1 | Mami Yasukawa1 | Jotaro Nakashima1 | Yasuhiro Furuichi2 |
Kenkichi Masutomi1
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any medium, provided the original work is properly cited, the use is non-commercial and no modifications or adaptations are made.
© 2020 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association
1Division of Cancer Stem Cell, National
Cancer Center Research Institute, Tokyo,
Japan
2GF Mille Co., Ltd., Gifu University, Gifu,
Japan
Correspondence
Kenkichi Masutomi, Division of Cancer
Stem Cell, National Cancer Center Research
Institute, 5-1-1 Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo 104-
0045, Japan.
Email: kmasutom@ncc.go.jp
Funding information
Japan Agency for Medical Research
and Development, P-CREATE grant
20cm0106115h0005; Emerging/Reemerging
Infectious Diseases Project grant
20fk0108274h0001.

Abstract
A recent outbreak of coronavirus disease (COVID-19) caused by the novel severe
acute respiratory syndrome coronavirus 2 has driven a global pandemic with catastrophic
consequences. The rapid development of promising therapeutic strategies
against COVID-19 is keenly anticipated. Family Coronaviridae comprises positive, single-
stranded RNA viruses that use RNA-dependent RNA polymerase (RdRP) for viral
replication and transcription. As the RdRP of viruses in this family and others plays a
pivotal role in infection, it is a promising therapeutic target for developing antiviral
agents against them. A critical genetic driver for many cancers is the catalytic subunit
of telomerase: human telomerase reverse transcriptase (hTERT), identified initially as
an RNA-dependent DNA polymerase. However, even though hTERT is a DNA polymerase,
it has phylogenetic and structural similarities to viral RdRPs. Researchers
worldwide, including the authors of this review, are engaged in developing therapeutic
strategies targeting hTERT. We have published a series of papers reporting that hTERT
has RdRP activity and that this RdRP activity in hTERT is essential for tumor formation.
Here, we review the enzymatic function of RdRP in virus proliferation and tumor
development, reminding us of how the study of the novel coronavirus has brought us
to the unexpected intersection of cancer research and RNA virus research.
K E Y W O R D S
RdRP inhibitor, RNA virus, RNA-dependent RNA polymerase, severe acute respiratory
syndrome coronavirus 2, telomerase reverse transcriptase 

| INTRODUC TION
In December 2019, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
(SARS-CoV-2) emerged, causing a severe global outbreak of coronavirus
disease 19 (COVID-19).1,2 As of 10 August 2020, the WHO has amassed
reports of more than 19.7 million cases and 720 000 deaths globally.
Human coronaviruses, including SARS-CoV, Middle East Respiratory
Syndrome (MERS)-CoV, and SARS-CoV-2, are positive-sense
single-stranded RNA (ssRNA) viruses that use RNA-dependent RNA
polymerase (RdRP) for their genome replication.3 Other RNA viruses,
such as hepatitis C virus (HCV), poliovirus, dengue virus, influenza virus,
Ebola virus (EBOV), and measles virus, also use RdRP for their genome
replication.4 As these RNA viruses are representative organisms in the
phylogenetic tree and therefore thought to be some of the oldest, it is
not surprising that viral RdRP, an evolutionally primitive polymerase, is
required to maintain such ancestral organisms.5

Original reports describing the cloning of human telomerase reverse
transcriptase (hTERT) indicated that hTERT has conserved reverse
transcriptase motifs that also contain right-handed architecture
(fingers, thumb, and palm domains) by alignment prediction analysis.6,7
In addition, the authors clearly mentioned in the original reports that
hTERT is closely related to viral RdRPs rather than reverse transcriptase
by phylogenetic analysis.6 More recently, 3-D structural analyses
have confirmed that hTERT has the characteristic right-handed architecture
similar to RdRPs found in RNA viruses.8-10 We have recently
reported that hTERT possesses RdRP activity that is essential for tumorigenesis,
11,12 suggesting that RNA virus and cancer share a similar
survival strategy of RNA-dependent RNA synthesis. Since the 1970s,
cancer research has advanced along with research about oncogenic
RNA viruses such as Rous sarcoma virus, resulting in the identification
of various cellular oncogenes. Researchers have identified the cellular
oncogene c-src on the Rous sarcoma virus-encoded oncogene v-src,
which transforms cells and promotes the replication of proviruses integrated
into the host genome.13,14 RNA virus and cancer, thus, share
a survival strategy of utilizing polynucleotide synthesis that is dependent
on the RNA template. The structural similarity of viral RdRPs and
hTERT proteins suggests that an RdRP inhibitor would be effective in
treating both RNA virus infections and cancer.
Recently, investigators worldwide found a positive, therapeutic
effect of RdRP inhibitors in patients with COVID-19 even though
these drugs target other RNA viruses.15-18 This response in patients
emphasizes the importance of RdRP as a target in antiviral strategies.
Here, we review the functional role of RdRP activity in RNA
viruses and mammalian cells and discuss the importance of RdRP
inhibitors in the treatment of RNA viral diseases and cancer (summarized
as Table 1).
2 | RNA V IRUSES A ND R dRPs
2.1 | RNA viruses
The genome of many RNA viruses is ssRNA, whereas the genome
of others, such as reovirus, is double-stranded RNA (dsRNA).
Furthermore, ssRNA viruses are classified as positive- and negativesense
ssRNA viruses that have positive-sense (mRNA-sense) and
negative-sense (antisense) RNA genomes, respectively (Figure 1).19
The RNA genome of positive-sense ssRNA viruses can function
as mRNA that is directly translated into viral proteins. It is used as a
template RNA for the synthesis of complementary negative-sense
RNA that subsequently serves as the template for synthesizing the
new positive-sense RNA (Figure 1A). In contrast, the RNA genome of
negative-sense ssRNA viruses is first transcribed to mRNAs, which
are then used for translation to a full-length positive-sense RNA,
which is subsequently used as a template to yield the full-size genomic
RNA. All these are carried out by viral RdRP packaged in the
virus particle (Figure 1B).20 The family of ssRNA viruses also include
retroviruses such as HIV. Retroviruses use reverse transcriptase to
generate dsDNA from the positive-sense viral RNA genome, which
is incorporated into the genomic DNA of host cells to form an intermediary
stage, provirus.21
2.2 | Viral RdRPs
The RdRP is encoded by all ssRNA viruses (Table 2), except for the retroviruses.
Structural analyses of several viruses have shown that their
RdRP protein consists of palm, finger, and thumb domains, which are
referred to as a closed, right-handed polymerase (Figure 2A).22,23 In
contrast, RdRP proteins of plants, fission yeast, and nematodes have a
double-barrel structure (Figure 2B) (also see Section 3).24
For positive-sense ssRNA viruses, such as HCV causing chronic
hepatitis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma, the RdRP nonstructural
protein 5B (NS5B) carries out the viral replication.25 As
NS5B plays a central role in the replication of HCV in its life cycle,
several NS5B inhibitors, such as sofosbuvir, have been developed
(see Section 5 for details).25
Influenza viruses are negative-sense ssRNA viruses that have
eight genomic ssRNAs.26 After entry of the virus into recipient cells,
the virus core containing genomic RNAs and RdRP translocate into
the nucleus. Here, the RNA serves as a template: at first, for mRNA
synthesis and then for replication by the RdRP complex, consisting
TA B L E 1 Types of RNA-dependent RNA polymerase (RdRP) and agents against them
RdRP Structure Host Function Agent References
Viral RdRP Right-hand ssRNA viruses Genome replication/
transcription
Ribavirin
Remdesivir
Favipiravir
Sofosbuvir
4,22,23
Cellular RdRP Double-barrel Plants
Fungi
Nematodes
Eukaryotes
RNA silencing — 33–37
Mammalian RdRP
(hTERT)
Right-hand Cancer cells Gene expression
regulation
Eribulin
VX-222
(compound X)
6,9–12,57,59
Undifferentiated cells
Stem cells
Unknown Unknown 47–50

추상적
최근 신종 중증으로 인한 코로나바이러스 감염증(COVID-19) 발생
급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2는 치명적인 전염병을 몰고 왔다.
결과들 유망한 치료 전략의 급속한 발전
COVID-19에 대한 예측이 절실히 요구되고 있다. 코로나비과(Coronaviridae)는 양성 단일 개체로 구성됩니다.
바이러스성 RNA 의존 RNA 중합효소(RdRP)를 사용하는 고립된 RNA 바이러스
복제 및 전사 이 계열 및 기타 계열의 바이러스의 RdRP로 인해
감염의 중추적 역할, 그것은 항바이러스 개발을 위한 유망한 치료 목표이다.
그들을 상대로 한 요원들 많은 암의 중요한 유전적 동인은 촉매 아단위이다.
텔로머레이스: 인간 텔로머레이스 역녹화효소(hTERT), 초기에는 다음과 같이 확인됨
RNA에 의존하는 DNA 중합효소 하지만, HTERT가 DNA 중합효소이긴 하지만
바이러스성 RdRP와 계통발생학적, 구조적으로 유사하다. 연구원
이 리뷰의 저자를 포함하여 세계적으로 치료법을 개발하는 데 종사하고 있다.
HTRT를 겨냥한 전략 우리는 hTERT를 보고한 일련의 논문을 발표했다.
RdRP 활성을 가지고 있으며, hTERT의 이 RdRP 활성은 종양 형성에 필수적이다.
여기서는 바이러스 증식과 종양에서 RdRP의 효소 기능을 검토한다.
개발, 새로운 코로나바이러스의 연구가 우리에게 어떻게 가져다 주었는지 상기시켜 준다.
암 연구와 RNA 바이러스 연구의 예상치 못한 교차점에 도달했습니다.
키 워즈
RDP 억제제, RNA 바이러스, RNA 의존 RNA 중합효소, 중증급성호흡기
증후군 코로나바이러스 2, 텔로머라아제 역녹화효소 


 | 소개
2019년 12월 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2
(SARS-CoV-2)가 출현하여 전 세계적으로 심각한 코로나바이러스가 발생하였다.
질병 19 (COVID-19).1,2 2020년 8월 10일 현재, WHO는 집결하고 있다.
전 세계적으로 1,970만 건과 720만 명이 사망했다는 보고
사스-CoV, 중동호흡기를 포함한 인간 코로나바이러스
신드롬-CoV, 사스-CoV-2는 긍정적인 감각이다.
RNA 의존 RNA를 사용하는 단일 가닥 RNA(ssRNA
게놈 복제를 위한 중합효소(RdRP).3 다른 RNA 바이러스,
C형 간염 바이러스, 소아마비 바이러스, 뎅기 바이러스, 인플루엔자 바이러스,
에볼라 바이러스(EBOV)와 홍역 바이러스도 게놈에 RdRP를 사용한다.
복제.4 이 RNA 바이러스들이 대표적인 유기체이기 때문에
계통발생적인 나무, 그러므로 가장 오래된 나무들 중 일부라고 생각되는, 그것은
진화적으로 원시적인 중합효소인 바이러스 RdRP가 놀라운 것은 아니다.
그런 조상들의 유기체를 유지하기 위해 요구됩니다.5




인간 말단소립자의 복제를 설명하는 원본 보고서
transcriptase(hTERT)는 hTERT가 역방향으로 보존되었음을 나타냄
오른손잡이 아키텍처도 포함하는 transcriptase 모티브
정렬 예측 분석에 의한 (손톱, 엄지, 손바닥 영역) 6,7
게다가, 저자들은 원본 보고서에서 다음과 같이 분명히 언급했다.
HTERT는 역녹화효소가 아닌 바이러스성 RdRP와 밀접한 관련이 있다.
계통발생학적 분석에 의해.6. 최근에는 3-D 구조 분석
HTERT가 특색 있는 오른손잡이 아키텍처를 가지고 있다는 것을 확인하였습니다.
RNA 바이러스에서 발견되는 RdRP와 유사하다.8-10 최근 우리는
HTERT가 종양유전자에 필수적인 RdRP 활성을 가지고 있다고 보고했고
11,12 RNA 바이러스와 암이 유사한 것을 공유한다는 것을 암시한다.
RNA 의존 RNA 합성의 생존 전략 1970년대 이후로,
암 연구는 종양 유발에 관한 연구와 함께 발전했다.
루스 육종 바이러스와 같은 RNA 바이러스, 그 결과 확인
다양한 세포 종양 유전자의 연구원들이 세포의 정체를 밝혀냈다.
루소육종 바이러스에 감염된 종양유전자 v-src,
셀을 변환하고 통합된 프로바이러스의 복제를 촉진합니다.
숙주 게놈에 13,14 RNA 바이러스와 암을 공유한다.
의존적인 폴리뉴클레오티드 합성을 활용하는 생존 전략
RNA 템플릿에 있습니다. 바이러스성 RdRP의 구조적 유사성 및
HTERT 단백질은 RdRP 억제제가 다음에서 효과적일 것이라는 것을 암시한다.
RNA 바이러스 감염과 암을 모두 치료하는 것
최근, 전세계의 조사관들은 긍정적이고 치료적인 것을 발견했다.
COVID-19 환자에서 RdRP 억제제의 영향
이 약들은 다른 RNA 바이러스를 대상으로 한다.15-18 환자에 대한 반응
는 항바이러스 전략에서 RdRP의 중요성을 강조한다.
여기서, 우리는 RNA에서 RdRP 활동의 기능적 역할을 검토한다.
바이러스와 포유류 세포, 그리고 RdRP의 중요성에 대해 논의한다.
RNA 바이러스성 질병과 암(요약)의 치료 억제제
표 1)과 같이
2 | RNA 바이러스 및 rdRP
2.1 | RNA 바이러스
많은 RNA 바이러스의 게놈은 ssRNA이고 반면에 게놈은 ssRNA이다.
리오바이러스와 같은 다른 것들은 이중 가닥 RNA (dsRNA
더욱이, ssRNA 바이러스는 양성 및 음성으로 분류된다.
양성 감지(mRNA 감지)를 가진 ssRNA 바이러스 및
각각 음의 감각(항소) RNA 게놈(그림 1)19
양성 감각 RNA 바이러스의 RNA 게놈은 기능할 수 있다.
바이러스성 단백질로 직접 번역되는 mRNA로서 로 쓰인다.
보완적 네거티브 감각 합성을 위한 템플릿 RNA
RNA는 나중에 합성하는 템플릿으로 사용됩니다.
새로운 양성 감지 RNA(그림 1A) 이와는 대조적으로, RNA 게놈은
네거티브센스 RNA 바이러스는 먼저 mRNA로 전사된다.
그런 다음 전체 길이의 양성 감지 RNA로 변환하는 데 사용됩니다.
나중에 전체 크기의 게놈을 생성하는 템플릿으로 사용됩니다.
RNA. 이 모든 것들은 바이러스성 RdRP에 의해 수행된다.
바이러스 입자(그림 1B).20 ssRNA 바이러스의 계열은 또한 다음을 포함한다.
HIV와 같은 레트로 바이러스 레트로바이러스는 역녹화효소를 사용하여
양성감각 바이러스 RNA 게놈에서 DNA를 생성했고, 이것은
매개체를 형성하기 위해 숙주 세포의 게놈 DNA에 통합된다.
스테이지, 프로바이러스21
2.2 | 바이러스성 RdRPs
RdRP는 역바이러스(Retrovirus)를 제외한 모든 ssRNA 바이러스에 의해 인코딩된다(표 2).