Pharma 3.0 업체별 평가표./사진=한화투자증권

직접비교임상, 효과는 통계적 유의성 못넘어‥그러나 '장기적' 접근면에서 높은 평가

얀센의 '스텔라라(우스테키누맙)'는 크론병(Crohn's disease, CD)에 최초의 인터루킨 억제제로 사용되기 시작했다.

인터루킨(IL)-12와 IL-23의 신호전달 경로를 동시에 차단하는 스텔라라의 기전은 크론병에 탁월하게 반응하면서, 완전 관해, 장기적 효과, 안전성에 있어 좋은 평가를 받고 있다. 

이에 따라 스텔라라는 빠르게 중등도에서 중증의 크론병 환자의 1차 치료제로 가이드라인에 반영된 상태다. 

하지만 SEAVUE 임상에서 스텔라라는 휴미라(아달리무맙)의 효능을 넘지 못했다. SEAVUE 임상에는 이전의 생물학적 치료를 받지 않은 18세 이상의 성인 크론병 환자가 등록됐다. 

스렐라라와 휴미라를 직접비교(head-to-head)한 결과, 52주 차에 스텔라라 투여군 64.9%가 임상적 관해(clinical remission)에 성공한 반면, 휴미라 투여군은 61%였다. 수치 차이는 있지만 통계적으로 유의한 수준은 아니었다. 

또 16주 차까지 휴미라 투약군이 스텔라라보다 약 3% 더 많은 임상적 관해를 보였다. 내시경적 관해(endoscopic remission)에서도 휴미라가 더 뛰어났다. 

그러나 J&J는 스텔라라의 '장기적' 효과와 안전성을 강조하고 있다.

크론병은 '장기간 치료'가 기본이다. 크론병 환자는 평균적으로 약 60년 동안 치료가 필요하다고 알려져 있다. 

이런 맥락에서 SEAVUE 임상에서 스텔라라 환자군은 6.3%, 휴미라 환자군 11.3%가 부작용으로 치료를 중단해야 했다. 

이외에도 앞서 스텔라라는 UNITI-1 임상으로 한 가지 이상의 TNF-α 억제제에 충분한 반응을 나타내지 않거나 내약성이 없는 크론병 환자에서 효과를 입증했다. 

UNITI-2 임상 연구는 스테로이드 또는 면역억제제 치료에 실패했고 TNF-α 억제제를 사용한 경험이 있는 크론병 환자들이 대상이다. 여기서도 스텔라라는 높은 임상 반응률과 삶의 질(IBDQ) 점수에서도 상당한 개선을 보였다. 

이밖에 IM-UNITI 임상 연구는 스텔라라의 정맥 내 유도 투여에 임상적 반응을 보인 388명의 환자를 대상으로 스텔라라 피하 주사의 유지 치료 효과를 평가했다. 

스텔라라는 크론병 치료를 위해 정맥주사 유도요법과 피하주사 유지요법이 혼합된 형태로 개발됐다. 이를 통해 스텔라라릍 투여받는 환자는 초반에 강력한 효과를 기대할 수 있을 뿐 아니라, 1년 4회 피하 투여만으로 치료를 이어갈 수 있어 치료 편의성이 비약적으로 높아졌다. 

크론병은 초기에 빠르게 염증 수치를 낮추는 것이 중요하다. 그래서 크론병의 특성에 맞게 스텔라라는 첫 투여 시점에 체중에 따른 용량(55kg 이하 2 바이알, 55kg 초과 85kg 이하 3 바이알, 85kg 초과 4 바이알 ; 1바이알: 130mg)을 1회 정맥 유도 투여한다. 

그리고 8주차에 90mg을 처음으로 피하 투여를 하고, 이후 12주 간격으로 피하 투여하면서 치료를 유지할 수 있다. 

IM-UNITI 임상 결과, 유지 치료 44주차에 8주 간격으로 스텔라라를 투여한 환자군 53.1%와, 12주 간격으로 투여한 환자군의 48.8%가 임상적 관해에 도달했다. 이는 35.9%에 미친 위약군과 비교해 유의하게 높은 결과다. 

또한 최대 92주차까지 연장된 장기 연구에서 이러한 효과가 지속되는 것으로 확인됐다. 96주 연장 임상 연구에서도 스텔라라 투여군은 위약군과 유사한 수준의 안전성 프로파일을 보여 우수한 장기 내약성이 확인됐다. 

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알츠하이머병 유발 플라크, 뇌 세포 식작용 자극해 제거한다 

소교세포 포식 능력 키우는 '유전자 발현' 패턴 발견

포식 조절 유전자도 확인… 저널 '네이처 커뮤니케이션스' 논문

 뇌의 신경 조직은 크게 봐서 신경세포(뉴런)와 신경교세포로 구성된다.

신경세포가 본질적 기능을 담당하는 데 비해 신경교세포는 신경세포 지지 및 영양 공급, 노폐물 제거, 식세포 작용 등에 관여한다.

뇌에 존재하는 소교세포, 성상교세포, 희돌기교세포, 슈반세포, 위성세포 등은 모두 신경교세포에 속한다.

이 중 소교세포는 변성한 뉴런과 이물질을 잡아먹는 포식(phagocytosis) 작용, 노폐물의 운반 및 제거, 병원성 대사물질 청소 등을 맡는다. 모두 뇌의 항상성 유지에 중요한 역할이다.

특히 소교세포가 치우는 노폐물 중에는 알츠하이머병의 원인 물질로 알려진 아밀로이드 베타 플라크(plaques)도 포함된다.

소교세포가 아밀로이드 플라크를 포식하게 자극하는 유전자 발현 패턴을, 싱가포르의 '듀크-엔유에스 의대(Duke-NUS Medical School)' 과학자들이 발견했다.

과학자들은 또 소교세포의 포식 조절에 직접 관여하는 유전자도 확인했다.

이는 소교세포를 이용해 아밀로이드 플라크를 줄이는 게 알츠하이머병의 예방이나 진행 억제 치료의 표적이 될 수 있다는 뜻이다.

호주 모내시대 과학자들과 함께 수행한 이번 연구 결과는 21일(현지 시각) 저널 '네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications)'에 논문으로 실렸다.

논문의 공동 수석저자인 듀크-NUS 심혈관·대사 질환 프로그램(Cardiovascular and Metabolic Disorders Programme)의 엔리코 페트레토 부교수는 "알츠하이머병에서 아밀로이드 플라크를 활발히 포식하는 소교세포와 그렇지 않은 소교세포의 분자 메커니즘이 어떻게 다른지 밝히는 데 목표를 뒀다"라고 설명했다.

연구팀은 아밀로이드 플라크를 포식하는 소교세포에만 작용하는 착색 물질(메톡시기(基)-XO4)을 이용해 동물 모델의 소교세포 중 포식 능력이 있는 것과 없는 것을 분리했다.

아밀로이드 플라크를 포식하지 않는 소교세포의 유전자 발현 패턴은 노화한 소교세포와 비슷했다.

노화한 소교세포는 기능 장애를 일으켜 알츠하이머병이 생기는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

포식 능력이 있는 소교세포가 아밀로이드 플라크를 삼킬 땐 독특한 유전자 발현 패턴이 나타났다.

유전자 발현 패턴이 이렇게 변하면 소교세포의 아밀로이드 플라크 등 단백질 포식 능력이 강해졌다.

연구팀은 유전자 패턴이 이렇게 변하는 데 부분적으로 Hif1a라는 유전자가 관여한다는 것도 알아냈다.

실제로 Hif1a의 발현을 억제하면 소교세포가 아밀로이드 플라크를 삼키는 힘이 약해졌다.

Hif1a의 포식 조절 기제는 소교세포가 손상된 시냅스(뉴런 연접부)를 제거할 때도 똑같이 작용하는 것 같았다.

아밀로이드 플라크가 침적하기 시작한 초기에는 소교세포가 주변의 손상된 시냅스를 효과적으로 제거해 알츠하이머병을 예방하는 효과도 낼 수 있을 거로 보였다.

하지만 점차 알츠하이머병이 진행되면서 소교세포의 이런 기능이 고장 나는 거 같다고 과학자들은 말한다.

연구팀은 컴퓨터 모델을 이용해, 소교세포의 아밀로이드 플라크 포식에 관여하는 분자 네트워크를 예측한 뒤 치료제 연구에 쓰일 잠정적 표적을 찾아냈다.

면역억제제로 널리 쓰이는 라마파이신(rapamycin)에 시선이 쏠렸다.

라파마이신은 Hif1a 유전자가 소교세포의 아밀로이드 플라크 포식을 자극하지 못하게 하는 것으로 나타났다.

논문의 공동 제1 저자인 게이브리얼 추 박사과정연구원은 "아직 알츠하이머병의 인지 기능 저하와 Hif1a의 상관관계가 포괄적으로 드러난 건 아니다"라면서 "향후 연구의 초점은, CRISPR 유전자 가위로 Hif1a 유전자를 조작해 알츠하이머의 진행과 위중도에 어떤 영향을 미치는지 테스트하는 데 맞춰질 것"이라고 강조했다.