비소세포폐암(NSCLC) 환자 중 약 20%~40%에서 어느 시점에 뇌전이(BM)가 발생한다.
치료받지 않은 BM 이 있는 환자는 다음의 두 가지 사유로 전신 요법에 대한 대부분의 임상시험에서 제외되었다: (1) 과거에 환자의 예후가 불량하였다 (전체 생존 ≤ 4 개월) 및 (2) 실험된 약물이 혈액뇌장벽(BBB)을 투과하지 못하는 것으로 추정되거나 BBB 투과에 대해
잘 연구되지 않았다. NSCLC 에 대한 소수의 시험에 따르면 병용 화학요법은 치료받지 않은 BM 이 있는 중추신경계(CNS)에서 반응을 유도할 수 있으며 무진행 생존(PFS)의 중앙값은 최대 4 개월까지 나타났다. 이러한 시험은 다른 부위의 무증상 전이와 유사한 무증상 BM 이 임상시험에서 체계적으로 치료될 수 있고 CNS 에서의 약물 활성이 다른 전이성 위치와 반드시 다른 것은 아니라는 점을 보여준다(6). NSCLC 에서 발생한 BM 치료 방안에는 전뇌 방사선요법(WBRT), 정위 방사선수술(SRS), 외과적 절제술 또는 이 3 가지의 일부를
병용하는 것이 포함된다. WBRT 후 생존 기간의 중앙값은 환자의 연령, 수행능력 점수, 전이성 병변의 수 및 위치와 밀접한 상관관계가 있으며, 일반적으로 3~6 개월 범위이다(17). 현재 개발 중인 많은 효과적인 약물은 CNS 투과에 대해 잘 연구되지 않았으며, 치료받지
않은 BM 환자는 대부분의 임상시험에서 제외된다.  

NSCLC 환자의 대다수는 표적 및/또는 면역요법 사용을 위한 유전자 변이가 존재하지 않는다. 표적 및/또는 면역요법은 유전자 변이가 없는 종양에는 효과가 없다. 이러한 이유로 현 표적 요법은 BM에 대한 일차 치료가 아니다. 따라서 표적요법은 아니지만 상대적으로 내약성이 양호한 경구, 전신 화학요법 약물인 PAX-1은 NSCLC 환자에서 BM 침범이 있는 진행성 증례(예, 4기)에 대해 사용될 치료 방안을 제공할 수 있다. 
본 시험의 목적은 비소세포폐암(NSCLC)에서 이차적으로 뇌전이(BM)가 있는 환자에서 경구로 투여한 PAX-1 요법의 활성을 연구하는 것이다.

Among patients with non–small-cell lung cancer (NSCLC), approximately 20% to 40% will develop brain metastases (BM) at some point. Patients with untreated BM have been excluded from most clinical trials of systemic therapy for two reasons: (1) historically their prognosis has been poor (overall survival ≤ 4 months) and (2) experimental drugs are presumed to not penetrate the blood brain barrier (BBB) or BBB penetration is not well studied. In NSCLC, a small number of trials have shown that combination chemotherapy regimens can induce a response in the central nervous system (CNS) with untreated BM with a median progression free survival (PFS) up to 4months. These studies demonstrate that asymptomatic BM, similar to asymptomatic metastases In other sites, can be treated systemically on clinical trials, and that drug activity in the CNS is not necessarily different than in other metastatic locations (6).
Treatment options for BM from NSCLC include whole-brain radiation therapy (WBRT), stereotactic radiosurgery (SRS), surgical resection, or some combination of the three. The median survival time after WBRT correlates strongly with the patient’s age, performance score,
and number and location of metastatic lesions and generally ranges from 3 to 6 months (17).
Many effective drugs currently in development have not been well studied for CNS penetration, and patients with untreated BM are excluded from most clinical trials.  

A majority of NSCLC patients do not have a presenting genetic mutation for using targeted and/or immunotherapy. Targeted and/or immunotherapies are ineffective against tumors that lack genetic alterations. This is the reason that current targeted therapies are not primary
treatments for BM. Thus, PAX-1 which is not a targeted therapy, but a relatively well-tolerated oral, systemic chemotherapy drug may provide a treatment option in NSCLC patients that is reserved for advanced cases (e.g., Stage IV) involving BM. 
The purpose of this trial is to study the activity of orally administered PAX-1 therapy in patients with BM secondary to NSCLC.

치료(Treatment)

투여 기간: 환자는 2개 군에 등록된다. A군의 환자는 PAX-1 단일요법으로만 투여받고, B군 환자는 RT와
병용하여 PAX-1을 투여받는다. 
환자는 다음 기준에 근거하여 A군 또는 B군에 배정된다:
• 최근 3~6개월 기간에 BM으로 RT를 받은 환자는 가급적이면 PAX-1 단일요법(A군) 으로 진행된다.
• RT에 적합하지 않은 환자는 PAX-1 단일요법(A군) 방안이 제공된다.
• 어떠한 RT도 받지 않은 환자는 가급적이면 PAX-1 + RT(B군)로 진행된다. 
PI의 재량에 따라 환자에게 RT가 요구되는 경우에 환자는 B군에 배정된다. RT가 요구되지 않은 환자는 A군에 배정된다. 투여 기간은 주기당 21일의 4주기(추가 주기 기준에 따른 추가 주기 제공)로 구성되며, 매일 연속하여 PAX-1 투여를 받게 된다. 각 주기는 제1일~제20일에 임상시험용 의약품(IP) 경구 용량의 1일 3회(TID) 투여로 구성된다. 각 주기의 제21일에는 공복 상태에서 아침에 단일 용량이 투여된다. 투여 기간 동안, 환자는 4 주기(21일) 각각에서 6회 방문(제1일, 제8일, 제15일, 제20일, 제21일)에 참석한다. 제 4주기가 지나면 연구자의 반응 및 안전성 평가에 따라 방문 횟수는 단 한 번/한 번 이상으로 줄어들 수 있다.


A군: PAX-1 단일요법
환자는 표 1에 기술된 대로 21일 동안 PAX-1의 초기 용량, 즉, 7.5 mg/day을 투여받는다. 각 용량은 8시간 간격(또는 투여 지연 또는 누락의 경우 두 용량 사이에 최소 3시간 간격)으로 식사 직후에 투여되어야 한다. 환자 내 용량 증량/감량에서 두 군에 대해 약 3가지 용량 수준(표 1)이 계획되어 있다 (환자 내 용량 증량/감량 기준을 참조). 환자가 후속 주기 동안 동일 용량 수준으로 투여받은 경우, PK 샘플을 채취하지 않으며 전체 주기 동안 TID 투여를 지속한다.

투여는 다음과 같이 제공된다:  

1. 제 1 주기는 PAX-1 7.5 mg/day 로 시작한다. 7.5 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 5 mg/day 로 감량한다. 
2. 제 1 주기에서 내약성이 양호하다면, PAX-1 의 제 2 주기는 PAX-1 10 mg/day 로 한다.
10 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 7.5 mg/day 로 감량한다. 
3. 제 2 주기에서 내약성이 양호하다면, PAX-1 의 제 3 주기는 PAX-1 12.5 mg/day 로 한다.
12.5 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 10 mg/day 로 감량한다. 
4. PAX-1 12.5 mg/day 가 환자에서 내약성이 양호하다면, 이 용량을 후속 주기 동안 지속한다. 

B군: RT와 병용한 PAX-1  B 군 환자는 30GY/10 회를 사용한 표준 전뇌 방사선요법(WBRT) (>3) 또는 정위 방사선수술 (SRS) (≤3)을 함께 병용하여 PAX-1 을 투여받는다. PAX-1 투여 일정은 표 1 및 상기 A 군에서 기술된 바와 같다. 주기는 PAX-1 의 7.5 mg/day 용량으로 시작한다. 방사선요법 종양학 그룹 (RTOG) 가이드라인에 따른 방사선요법에 대한 기저 부작용 등급 및 수행능력 상태에 근거하여, RT 종료 후 2~4 주 이내에 순차적인 PAX-1 요법이 시작된다. 환자 상태를 고려하여 PAX-1 요법 시작을 지연/변경해야 하는 경우, 메디컬 모니터와 상의하고 의뢰자의 승인을 받아야 한다.

Treatment period: Patients will be enrolled into two arms. In Arm A, patients will be treated with PAX-1 monotherapy alone and Arm B patients will be treated with PAX-1 in combination with RT. Patients will be assigned to Arm A or Arm B based on the following criteria:
• Patients who have received RT for BM in the recent 3-6-month period will preferably be moved to PAX-1 monotherapy (Arm-A)
• Patients who are unfit for RT will be given option of PAX-1 monotherapy (Arm-A) 
• Patients who haven’t received any RT will preferably be moved to PAX-1 plus RT (ArmB). 
Patients will be allocated to Arm B if they require RT as per PI discretion. If no RT is required for a patient then they will be allocated to Arm A. Treatment period consists of 21-day cycle of 4 cycles  (provision for additional cycles based on additional Cycle criteria), with continuous daily dosing of PAX-1.
Each cycle comprises of an oral dose of Investigational product (IP) administered three times daily (TID) from Day 1 to Day 20.
On Day 21 of each cycle, a single dose will be administered at morning under fasting conditions.
During the treatment period, patients will attend 6 visits (Day 1, Day 8, Day 15, Day 19, Day 20, and Day 21) in each of the 4 (21-day) cycles.
Beyond Cycle 4, the number of visits can be reduced to only one/more based on response and safety assessment by the Investigator.



ARM A: PAX-1 monotherapy
Patients will be treated with an initial dose of PAX-1 i.e., 7.5 mg/day for 21-days as described in Table 1. Each dose is to be taken 8 hours apart (or at the minimum have a 3 hours gap between two doses in case a dose was delayed or missed), immediately after meals. Approximately, 3 dose levels (Table 1) are planned for both the arms in intra-patient dose-escalation/de-escalation (See criteria for intra-patient dose-escalation/de-escalation). If patients are dosed at same dose level during the subsequent cycle no PK sample will be withdrawn and TID dose will be continued for the entire cycle.
The treatment is given as follows:  
1. The Cycle 1 will start with 7.5 mg/day PAX-1. If 7.5 mg/day dosage is not tolerated, the dose will be de-escalated to 5 mg/day. 
2. If Cycle 1 is well-tolerated, then Cycle 2 of PAX-1 will be with 10 mg/day PAX-1. If 10 mg/day dosage is not tolerated, the dose will be de-escalated to 7.5 mg/day. 
3. If Cycle 2 is well-tolerated, then Cycle 3 of PAX-1 will be with 12.5 mg/day PAX-1. If 12.5 mg/day dosage is not tolerated, the dose will be de-escalated to 10 mg/day. 
4. If 12.5 mg/day PAX-1 is well-tolerated by patients, then this dose will be continued for the subsequent cycles. 

ARM B: PAX-1 with RT
Patients in Arm B will receive PAX-1 along with standard whole brain radiotherapy (WBRT) with 30GY/10 times (> 3), or stereotactic radiosurgery (SRS) (≤ 3). The PAX-1 treatment schedule is as described in Arm A described above and in Table 1. The cycle will start with the
dose of 7.5 mg/day PAX-1. Sequential PAX-1 therapy will be started within 2-4 weeks after completion of RT, based on performance status and underlying side effect of RT, graded based on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) guidelines. If there is any further delay/changes in starting with PAX-1 therapy, considering patient condition, it needs to be discussed with medical monitor and approval from Sponsor.

A군: PAX-1 단일요법
환자는 표 1에 기술된 대로 21일 동안 PAX-1의 초기 용량, 즉, 7.5 mg/day을 투여받는다. 각 용량은 8시간 간격(또는 투여 지연 또는 누락의 경우 두 용량 사이에 최소 3시간 간격)으로 식사 직후에 투여되어야 한다. 환자 내 용량 증량/감량에서 두 군에 대해 약 3가지 용량 수준(표 1)이 계획되어 있다 (환자 내 용량 증량/감량 기준을 참조). 환자가 후속 주기 동안 동일 용량 수준으로 투여받은 경우, PK 샘플을 채취하지 않으며 전체 주기 동안 TID 투여를 지속한다.

투여는 다음과 같이 제공된다:  

1. 제 1 주기는 PAX-1 7.5 mg/day 로 시작한다. 7.5 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 5 mg/day 로 감량한다. 
2. 제 1 주기에서 내약성이 양호하다면, PAX-1 의 제 2 주기는 PAX-1 10 mg/day 로 한다.
10 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 7.5 mg/day 로 감량한다. 
3. 제 2 주기에서 내약성이 양호하다면, PAX-1 의 제 3 주기는 PAX-1 12.5 mg/day 로 한다.
12.5 mg/day 투여량에 내약성이 없다면 용량을 10 mg/day 로 감량한다. 
4. PAX-1 12.5 mg/day 가 환자에서 내약성이 양호하다면, 이 용량을 후속 주기 동안 지속한다.

ARM A: PAX-1 monotherapy
Patients will be treated with an initial dose of PAX-1 i.e., 7.5 mg/day for 21-days as described in Table 1. Each dose is to be taken 8 hours apart (or at the minimum have a 3 hours gap between two doses in case a dose was delayed or missed), immediately after meals. Approximately, 3 dose levels (Table 1) are planned for both the arms in intra-patient dose-escalation/de-escalation (See criteria for intra-patient dose-escalation/de-escalation). If patients are dosed at same dose level during the subsequent cycle no PK sample will be withdrawn and TID dose will be continued for the entire cycle.
The treatment is given as follows:  
1. The Cycle 1 will start with 7.5 mg/day PAX-1. If 7.5 mg/day dosage is not tolerated, the dose will be de-escalated to 5 mg/day. 
2. If Cycle 1 is well-tolerated, then Cycle 2 of PAX-1 will be with 10 mg/day PAX-1. If 10 mg/day dosage is not tolerated, the dose will be de-escalated to 7.5 mg/day. 
3. If Cycle 2 is well-tolerated, then Cycle 3 of PAX-1 will be with 12.5 mg/day PAX-1. If 12.5 mg/day dosage is not tolerated, the dose will be de-escalated to 10 mg/day. 
4. If 12.5 mg/day PAX-1 is well-tolerated by patients, then this dose will be continued for the subsequent cycles.

B군: RT와 병용한 PAX-1
  B 군 환자는 30GY/10 회를 사용한 표준 전뇌 방사선요법(WBRT) (>3) 또는 정위 방사선수술 (SRS) (≤3)을 함께 병용하여 PAX-1 을 투여받는다. PAX-1 투여 일정은 표 1 및 상기 A 군에서 기술된 바와 같다. 주기는 PAX-1 의 7.5 mg/day 용량으로 시작한다. 방사선요법 종양학 그룹 (RTOG) 가이드라인에 따른 방사선요법에 대한 기저 부작용 등급 및 수행능력 상태에 근거하여, RT 종료 후 2~4 주 이내에 순차적인 PAX-1 요법이 시작된다. 환자 상태를 고려하여 PAX-1 요법 시작을 지연/변경해야 하는 경우, 메디컬 모니터와 상의하고 의뢰자의 승인을 받아야 한다.

ARM B: PAX-1 with RT
Patients in Arm B will receive PAX-1 along with standard whole brain radiotherapy (WBRT) with 30GY/10 times (> 3), or stereotactic radiosurgery (SRS) (≤ 3). The PAX-1 treatment schedule is as described in Arm A described above and in Table 1. The cycle will start with the
dose of 7.5 mg/day PAX-1. Sequential PAX-1 therapy will be started within 2-4 weeks after completion of RT, based on performance status and underlying side effect of RT, graded based on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) guidelines. If there is any further delay/changes in starting with PAX-1 therapy, considering patient condition, it needs to be discussed with medical monitor and approval from Sponsor.

비소세포폐암

Non-small-cell lung carcinoma

선정 기준: 
본 시험에 등록하는 모든 환자는 반드시 다음의 선정 기준을 모두 충족해야 한다:

1. 서면 시험대상자 동의서에 서명할 의사가 있는 경우
2. 진행성 NSCLC(4기)가 조직학적 또는 세포학적으로 확진되었고 BM이 방사선적으로 문서화된 경우. 조영증강 자기공명영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층촬영(CT)을 통해 1개 이상의 측정 가능한 병변이 있는 BM이 확진된 경우(RANO-BM 및 RECIST 1.1에 따름)
3. NSCLC에서 이차적으로 BM이 발생한 무증상 환자로, 표준 치료에 불내성 또는 표준 요법에 내
성이 있거나(NCCN 가이드라인에 따름) 근치적 요법을 더 이상 선택할 수 없는 경우 
4. 시험 참여 시점에 ≥ 만 18세(또는 법정 동의 연령, 이 중 더 높은 연령 기준)
5. ECOG 수행능력 상태 ≤ 2 (즉, 0, 1 또는 2)
6. 체중 > 30 kg
7. 기대여명이 3개월 이상인 경우
8. 치료 시작 전 6주 이내 다음과 같이 적절한 혈액학 실험실 자료가 있는 경우: 절대 호중구 > 1.5 x109/L, 혈소판 ≥ 100 x 109/L, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL 
9. 치료 시작 전 6주 이내 다음과 같이 적절한 생화학 실험실 자료가 있는 경우: 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한 (ULN) (길버트 증후군이나 간전이가 확진된 환자는 제외, 이 경우: 총 빌리루빈 ≤ 3 ULN), 아미노전이효소 ≤ 2.5 x ULN 또는 간전이가 문서화된 환자의 경우 ≤ 5.0 x ULN, 알칼리 인산분해효소 ≤ 5 x ULN, 크레아티닌 청소율 > 40 mL/min (Cockcroft), 알부민 > 24 g/L, 혈청 마그네슘0.70~1.10 mmol/L, 혈청 칼륨 3.5~5.2 mmol/L 10. 여성의 경우 폐경 후 상태이거나 투여 기간 동안 및 시험 치료의 종료 후 최소 3개월까지 효과적인 피임법 사용을 수락할 의사가 있어야 한다. 폐경 상태가 아닌 모든 여성은 등록 전 72시간 이내 임신 검사에서 음성이어야 한다. 남성의 경우 투여 기간 동안 및 시험 치료의 종료 후 최소 3개 월까지 효과적인 피임법 사용을 수락해야 한다. 
11. 예정된 방문에 따라 치료 및 추적관찰을 포함한 검진 받는 것을 비롯하여 시험 기간 동안에 임상시험 계획서를 준수할 수 있고 그러할 의사가 있는 경우.

Inclusion Criteria: 
All patients enrolling into the study must meet all the following inclusion criteria:
1.Willing to sign written informed consent
2.Histological  or  cytological  confirmation  advanced  NSCLC  (stage  IV)  with  radiologically  documented   BM.   Contrast-enhanced   magnetic   resonance   imaging   (MRI)   or   computed   tomography (CT) confirmed BM with at least one measurable lesion (according to RANO -BM and RECIST v1.1)
3. Patients with  asymptomatic BM secondary to NSCLC who are intolerant to standard treatment or  resistant  to  standard  therapy  (per  NCCN  guidelines)  or  for  whom  curative  therapy  is  no  longer an option  
4. Age ≥ 18 years at time of study entry (or age of legal consent, whichever is older)
5. ECOG performance status ≤ 2 i.e., 0, 1 or 2
6. Body weight >30kg
7.Life expectancy of at least 3 months
8.Adequate  hematology  laboratory  data  within  6  weeks  prior  to  start  of  treatment:  absolute neutrophils > 1.5 x 10 9/L, platelets ≥ 100 x 109/L, hemoglobin ≥ 9 g/dL
9. Adequate biochemistry laboratory data within 6 weeks prior to start of treatment: Total  bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) (except patient with confirmed Gilbert's syndrome or liver metastasis: total bilirubin ≤ 3  ULN), transaminases  ≤ 2.5 x ULN or ≤ 5.0 x ULN for patients with documented liver metastases, alkaline phosphatases ≤ 5 x ULN, creatinine clearance > 40 mL/min (Cockcroft), albumin > 24 g/L, serum magnesium  0.70~1.10 mmol/L, serum potassium  3.5~5.2 mmol/L
10.Women should be post-menopausal or willing to accept the use of an effective contraceptive  regimen during the treatment period and at least 3 months after the end of the study treatment. All  non-menopausal  women  should  have  a  negative  pregnancy  test  within  72  hours  prior  to  registration. Men should accept to use an effective contraception during treatment period and  at least 3 months after the end of the study treatment
11.Patient  willing  and  able  to  comply  with  the  protocol  for  the  duration  of  the  study  including  undergoing treatment and examinations including follow-up as per scheduled visits

제외 기준:
다음 중 하나라도 해당하는 환자는 시험 참여에서 제외된다:
1. 응급 신경외과적 중재(예, 절제술, 단락술)가 필요한 중추신경계(CNS) 합병증
2. 알려진 연수막 전이
3. 어떤 사유로든(예, 심박조율기, 강자성체 이식, 폐소공포증, 고도비만, CT에 사용되는 조영제에대한 알레르기 반응으로 인해) MRI 또는 CT를 촬영할 수 없는 환자
4. 고칼륨혈증 또는 긴 QT 증후군의 가족력 등의 염전성 심실빈맥(torsade de point, TdP)에 대해 알려진 위험 증가 이력.
5. 다음의 심장 이상 중 하나를 나타내는 경우:  
• 불안정 협심증   
• 울혈성 심부전 ≥ 뉴욕심장협회(NYHA) 분류 3, 또는  
• Frederica 보정 QT 간격(QTcF)이 남성에서 >450 ms 및 여성에서 >470 ms 인 ECG증거  
6. 이전 항암 요법으로부터 해결되지 않은 국립 암 연구소-이상반응에 대한 공통 용어 기준(NCICTCAE) ≥2등급 독성. 단, 탈모, 백반증, 및 선정 기준에 정의된 실험실 수치는 예외이다. 
7. 본 시험에 참여하기 전 30일 이내 다른 치료적 시험에 참여한 경우(임상시험의 생존 추적관찰 기간에 참여한 것은 제외 기준이 아니다) 
8. 아비산나트륨 및 관련 화합물 또는 IP의 모든 부형제에 대한 과민증, 알레르기가 알려져 있거나의심되는 경우 
9. 면역억제제의 현 사용 또는 RT 첫 번째 분할 치료 전 14일 이내의 이전 사용 (예외: 프레드니손 10 mg/day 또는 등가 용량을 초과하지 않는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드는 허용되며과민성 반응에 대한 전처치 약물(예, CT 스캔 전처치 약물)로의 스테로이드도 허용된다 - 국소흡입용, 비강 및 안과용 스테로이드는 금지되지 않는다) 
10. 알려진 일차 면역결핍 또는 활성 인체 면역결핍 바이러스(HIV) (양성 HIV 1/2 항체)
11. B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체검사에 양성으로 나타난, 지난 6개월 이내에 알려진 활성 또는 만성 바이러스성 간염 또는 모든 유형의 간염 병력
12. 활동성 결핵(TB) 병력(현지 진료에 따른 임상 병력, 신체검사 및 방사선 결과 및 TB 검사를 포함하는 임상 평가)
13. 임신 또는 수유 중인 여성 환자, 또는 스크리닝부터 마지막 IP 용량 투여 후 90일까지 효과적인 피임법을 사용할 의사가 없는, 생식능력이 있는 남성 및 여성 환자
14. 환자가 시험 절차를 준수할 능력이 없거나 시험자의 소견상 시험 참여에 부적합하게 하는 상태가 있는 경우.
15. 시험자의 소견상, 환자의 안전에 위험을 제기하거나 시험 절차, 평가 또는 완료를 저해할 수 있는, 기타 임상적으로 유의한 상태의 이력 또는 증거가 있는 경우. 
16. 경구용 약물을 삼킬 수 없거나, 경구용 약물의 적절한 흡수를 방해할 수 있는 기존의 위장관 장애가 있는 경우.

Exclusion Criteria:
Any of the following criteria will exclude patients from study participation:
1. Central  nervous  system  (CNS)  complications  for  which  urgent  neurosurgical  intervention  is  indicated (e.g., resection, shunt placement)
2. Known leptomeningeal metastases
3.Patient  unable  to  have  MRI  or  CT  for  any  reason  (e.g.,  due  to  pacemaker,  ferromagnetic  implants, claustrophobia, extreme obesity, allergic reactions to contrast agents used for CT)
4.Known history of elevated risks for torsade de point (TdP), such as hyperkalemia, or family  history of long QT syndrome.
5.Any of the following cardiac abnormalities: 
•Unstable angina pectoris,  
•Congestive heart failure ≥ New York Heart Association (NYHA) Class 3, or 
•ECG evidence of a QT interval with Frederica’s correction (QTcF) > 450 ms in males and > 470 ms in females 
6.Any unresolved toxicity National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events  (NCI-CTCAE) Grade ≥2  from  previous  anticancer  therapy  with  the  exception  of  alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria
7.Participation  in  another  therapeutic  trial  within  the  30  days  prior  to  entering  this  study  (participation in a survival follow -up period of a clinical study is not an exclusion criterion)
8.Patients  known  or  suspected  to  have  hypersensitivities,  allergies  to  sodium  meta-arsenite, related compounds or any of the excipients of the IP
9.Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first fraction of RT (exception: systemic corticosteroids at physiologic doses not exceeding 10 mg/day of prednisone or equivalent are allowed as well as steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication) -Topical, inhaled, nasal and ophthalmic steroids are not prohibited).
10.Known primary immunodeficiency or active human immunodeficiency virus (HIV) (positive HIV 1/2 antibodies) 
11.Known  active  or  chronic  viral  hepatitis  or  history  of  any  type  of  hepatitis  within  the  last 6 months indicated by positive test for hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis C virus (HCV)  anti body test 
12. History of active tuberculosis (TB) (clinical evaluation that includes clinical history, physical examination and radiographic findings, and TB testing in-line with local practice)
13. Female patients who are pregnant or breastfeeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 90 days after the last dose of IP
14. Patients  with  an  inability  to  comply  with  study  procedures  or  any  condition  which  in  the Investigator's opinion makes the patient unsuitable for study participation.
15. History  or  evidence  of  any  other  clinically  significant  condition  that,  in  the  opinion  of  the  Investigator, would pose a risk to patient safety or interfere with study procedures, evaluation or completion.
16. Inability to swallow oral medications or pre-existing gastrointestinal disorders that might interfere with proper absorption of oral drugs.

일차 유효성 평가변수(A군): BM(Brain Metastases)의 경우 RANO-BM(Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) 기준에 근거한 평가: • 두개 내 ORR (objective response rate ) (확정된 CR(Complete response ) 또는 PR(Partial response )로 정의됨) • 3개월 시점에 DCR(Disease control rate ) (확정된 CR(Complete response ), PR (Partial response )또는 SD(stable disease ))

Primary Efficacy Endpoints (Arm A): Evaluation based on RANO-BM (Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases) criteria for BM(Brain Metastases): • Intracranial ORR(objective response rate ) (defined as confirmed CR(Complete response ) or PR(Partial response )) or SD(stable disease )) • DCR (confirmed CR(Complete response ), PR (Partial response )또는 SD(stable disease)) at 3 months

스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제1일~제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,3개월 추적관찰 (12개월까지)

Screening period  (Day -14 to Day 0),Cycle 1  Day 1 through Day 21 ,Cycle n and thereafter,End of  treatment/ withdrawal,3-month follow-up (until 12 month)

이차 평가변수(A군): • OS BM(Overall survival Brain Metastases)의 경우 RANO-BM(Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases)  기준 및 원발성 종양의 경우 RECIST v1.1에 근거한 평가: • 6개월 시점에 PFS(progressionfree survival) (치료 배정에서 PD(progressive disease)까지의 시간) • TTR (time to response )(치료 배정에서 최초 확정된 CR(Complete response ) 또는 PR(Partial response )까지의 시간) • DOR(duration of response)  (최초 종양 반응에서 PD(progressive disease)까지의 시간)

Secondary Endpoints (Arm A): • OS Evaluation (Overall survival Brain Metastases)based on RANO-BM criteria for BM (Brain Metastases) and RECIST v1.1 for primary tumor: • PFS(progressionfree survival)  (Time from treatment allocation to PD(progressive disease)) at 6 months • TTR (Time from treatment allocation to first confirmed CR(Complete response ) or PR(Partial response )) • DOR(duration of response) (Time from the first tumor response to PD(progressive disease))

스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제1일~제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,3개월 추적관찰 (12개월까지)

Screening period  (Day -14 to Day 0),Cycle 1  Day 1 through Day 21 ,Cycle n and thereafter,End of  treatment/ withdrawal,3-month follow-up (until 12 month)

이차 평가변수(A군 vs B군): • OS BM(Overall survival Brain Metastases)의 경우 RANO-BM(Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases)   기준 및 원발성 종양의 경우 RECIST v1.1에 근거한 평가: • 두개 내 ORR(objective response rate )  (확정된 CR 또는 PR로 정의됨) • PFS (Progression-free survival )(6개월 시점), • DCR(Disease control rate ) (확정된 CR(Complete response ) 또는 PR(Partial response )또는 SD(stable disease )) • TTR (Time to response ) • DOR(Duration of response )

Secondary Endpoints (Arm A vs Arm B): • OS Evaluation based on RANO-BM criteria for BM and RECIST v1.1 for primary tumor: • Intracranial ORR(objective response rate )  (defined as confirmed CR or PR) • PFS (Progression-free survival )( (at 6 months), • DCR (confirmed CR(Complete response ), PR(Partial response ) or SD(stable disease ) • TTR (Time to response ) • DOR(Duration of response )

스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제1일~제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,3개월 추적관찰 (12개월까지)

Screening period  (Day -14 to Day 0),Cycle 1  Day 1 through Day 21 ,Cycle n and thereafter,End of  treatment/ withdrawal,3-month follow-up (until 12 month)

이차 평가변수(A군 및 B군): 안전성 및 내약성, 약동학

Secondary Endpoints (Arm A and Arm B) Safety and tolerability, Pharmacokinetics:

안전성 및 내약성:스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제1일~제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,3개월 추적관찰 (12개월까지)/ 약동학: 제1주기 제1일,15일,19일,20일,21일(N주기 및 그 이후(19일,20일,21일)

Safety and tolerability,:Screening period  (Day -14 to Day 0),Cycle 1  Day 1 through Day 21 ,Cycle n and thereafter,End of  treatment/ withdrawal,3-month follow-up (until 12 month) / Pharmacokinetics:Cycle 1  Day 1,15,19.20.21, Cycle N and Thereafter Subsequent Cycles(Day 19,20,21)

탐색적 평가변수(A군 vs B군): •	암 치료의 기능 평가 – 폐 (FACT-L) 설문으로 측정한 삶의 질 •	시각 상사 척도 (VAS)로 평가한 통증 중증도

Exploratory Endpoints (Arm A vs Arm B): • Quality of life as measured by Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung (FACT-L) • Pain severity as assessed by Visual analogue scale (VAS)

스크리닝 기간(제-14일~제0일), 제1주기 제15일 그리고 제21일,제n주기 및 그 이후, 투여 종료/중도탈락,

Screening period  (Day -14 to Day 0),Cycle 1  Day 15 and Day 21 ,Cycle n and thereafter,End of  treatment/ withdrawal

아니오(No)