남성이 코로나19에 취약한 이유는?

                                                        테스토스테론 수치가 낮을수록 증상 심각해

여성은 질병 저항성과 관련해서 남성보다 더 강한 면역 체계를 지닌다. 따라서 특정 암에 걸릴 위험도 더 적으며, 특정 바이러스 감염에 대한 저항력도 더 강하다. 여성의 평균 수명이 남성들보다 6~8년 정도 더 긴 이유 중 하나다.

전 세계를 강타한 코로나19에서도 이와 비슷한 현상이 나타나고 있다. 예멘, 나이지리아, 방글라데시, 태국, 파키스탄 등의 국가에서는 전체 코로나19 사망자 중 3/4이 남성이다. 누적 사망자 수가 가장 많은 미국, 브라질, 인도 등의 국가에서도 남성 사망 비율이 훨씬 더 높다. 하지만 코로나19에 걸릴 확률은 여성과 남성에서 통계적으로 유의한 차이가 없다.

혈액 속의 테스토스테론 수치가 낮은 남성들일수록 코로나19에 걸릴 경우 더 심각한 증상을 보인다는 연구 결과가 발표됐다. ©SARA MOSER

여성의 치명률이 남성보다 낮은 이유에 대해서는 여러 가설이 제기되고 있다. 생활 방식에 대한 차이에서부터 여성들은 X염색체가 2개이므로 X염색체 연계 질환의 영향을 덜 받는다고 추정한다.

또 다른 요인으로 성호르몬의 차이 때문이라는 설도 있다. 여성에서 나오는 성호르몬이 코로나19가 중증으로 발전하는 것을 막아준다는 주장이다. 실제로 여성 호르몬이 많은 임산부의 경우 임신하지 않은 여성보다 사망할 확률이 훨씬 더 적은 것으로 밝혀졌다.

이에 비해 남성들이 지닌 성호르몬은 코로나19라는 질병에 더 취약하게 만들 수도 있다. 남성은 여성보다 훨씬 더 많은 테스토스테론을 가지고 있기 때문에 일부 과학자들은 높은 수준의 테스토스테론이 그 원인일 수 있다고 추측했다.

기존 인식과는 반대되는 현상 발견해

그런데 최근 미국 워싱턴대학 의대의 연구진은 이와 정반대의 연구 결과를 발표해 주목을 끌고 있다. 혈액 속의 테스토스테론 수치가 낮은 남성들일수록 코로나19에 걸릴 경우 더 심각한 증상을 보인다는 것이다.

연구진은 코로나19 증상으로 워싱턴대학 반스주위시 병원에 내원한 남성 90명과 여성 62명의 혈액 샘플에서 남성 호르몬인 테스토스테론과 여성 호르몬 에스트라디올, 그리고 성장 호르몬인 IGF-1의 수치를 각각 측정했다.

그중 병원에 입원한 143명의 환자에 대해 수시로 이들 호르몬의 수치를 다시 측정했다. 그 결과 여성들의 경우 질병의 심각도와 호르몬 수치 사이에 어떠한 상관관계도 발견되지 않았다. 하지만 남성들의 경우 테스토스테론 수치와 질병의 심각도 사이에 연관성이 높았던 것.

미국 워싱턴대학 의대 아비나프 디완 교수. ©www.diwanlab.com

병원 입원 당시 코로나19 증상이 심각한 남성은 혈중 테스토스테론 수치가 0.1ℓ당 평균 53ng(나노그램)이었으며, 증상이 덜 심각한 남성의 경우 평균 151ng인 것으로 드러났다. 그리고 입원한 지 3일째 되는 날에는 중증을 앓는 남성 환자의 평균 테스토스테론 수치가 0.1ℓ당 19ng에 불과했다.

즉, 테스토스테론 수치가 낮을수록 증상이 더 심해진 것이다. 수치가 가장 낮은 남성은 집중 치료가 필요하거나 사망 위험이 높았다. 실제로 이 연구 과정에서 37명의 환자가 사망했는데, 그중 25명이 남성이었다.

이번 연구를 주도한 아비나프 디완(Abhinav Diwan) 교수는 “대유행 기간 테스토스테론이 나쁘다는 인식이 지배적이었지만, 우리는 그와 반대되는 현상을 발견했다”며 “병원에 왔을 당시 테스토스테론이 낮은 이들은 집중치료를 요하거나 사망 위험이 훨씬 높았으며, 입원 중 테스토스테론 수치가 더 떨어진 이들의 경우도 위험성이 높아졌다”라고 말했다.

사망 환자 37명 중 25명이 남성

이 연구 결과는 미국 의학협회 학술지인 ‘JAMA 네트워크 오픈(JAMA Network Open)’ 5월 25일자에 발표됐다.

연구진은 고령화, 비만, 당뇨병 등 코로나19의 증상을 악화시키는 것으로 알려진 다른 요소들도 낮은 테스토스테론 수치와 관련이 있다고 지적했다. 또한 코로나19에 걸리는 남성은 전반적으로 테스토스테론이 낮은 것으로 알려져 있다고 말했다.

성인 남성의 경우 혈중 테스토스테론이 0.1ℓ당 250ng 이하이면 수치가 낮은 것으로 간주된다. 그런데 이번 연구에서 코로나19 입원 환자 중 증상이 덜 심각한 남성의 평균 혈중 테스토스테론도 151ng밖에 되지 않았다.

이에 대해 연구진은 심각한 코로나19로 인해 테스토스테론 수치가 하락했는지 아니면 애초부터 낮은 수준의 테스토스테론이 더 심각한 코로나19를 유발하는 것인지는 아직 확실하지 않다고 밝혔다. 이들 환자의 테스토스테론 수치를 코로나19에 걸리기 전에는 측정하지 않았기 때문이다.

즉, 이 연구는 낮은 테스토스테론이 심각한 코로나19의 원인이라는 사실을 증명하지는 못한 셈이다. 그러나 연구진은 코로나19에 걸린 남성을 위한 치료제로 테스토스테론을 차단하거나 여성 호르몬인 에스트로겐을 증가시키는 등의 호르몬 치료법을 연구 중인 임상실험의 경우 주의를 요한다고 주장했다.

돌연변이 교정, 유전자편집기 개발

결함이 있는 단일염기, 정상 염기로 교체 가능

과학자들은 지구상에 살고 있는 사람 17명 가운데 1명이 유전 질환으로 고통받고 있다고 설명하고 있다.

세계 인구 78억 7496만명 중 17분의 1인 약 4억 5,000만 명이 돌연변이로 인한 유전질환의 영향을 받고 있는데 세계 보건기구(WHO)는 돌연변이가 일어나 생기는 혈우병과 헌팅턴병과 같은 유전병이 1만 개가 넘는다고 우려하고 있다.

가장 흔한 돌연변이는 DNA의 염기 A(아데닌), T(티민), G(구아닌), C(시토신) 가운데 G가 C로 대체되는 경우다. 세계적으로 수많은 낭포성 섬유증 환자들은 G 대신 C를 가지고 있는데 다양한 유전질환을 유발하는 단백질 결함으로 이어진다.

유전자가위기술을 기반으로 개발한 유전자편집기 CGBE(C-to-G Base Editor) 영상. 단일 뉴클레오티드 돌연변이로 인한 유전질환을 최대 40%까지 치료할 수 있다는 연구결과를 발표했다. ⓒA*STAR, SINGAPORE

심혈관질환 등 유전질환 치료 가능해

또 다른 경우는 헤모글로빈의 A가 T로 대체되는 경우인데 이로 인해 적혈구 모양이 낫 모양으로 변화하면서 겸상적혈구 빈혈을 유발한다.

그동안 과학자들은 이 같은 질병을 일으키는 돌연변이를 원 상태로 되돌려놓기 위해 다양한 노력을 기울여왔다. 그리고 최근 큰 성과를 거두고 있는 것이 유전자가위 등을 활용한 유전자 편집기술이다.

이런 기대감 속에서 싱가포르 국립과학기술연구소 내 유전자 연구소(GIS)에서 염기를 교체할 수 있는 유전자편집기를 개발했다.

24일 과학 전문 매체 ‘사이테크데일리(SciTechDaily)’는 GIS에서 게놈 내 결함이 있는 C(시토신)을 G(구아닌)으로 교체할 수 있는 크리스퍼(CRISPR) 기반 유전자 편집기를 개발했다고 보도했다.

이 유전자편집기의 명칭은 ‘CGBE(C-to-G Base Editor)’으로 낭포성 섬유증, 심혈관 질환 외에 근골격계 질환, 신경장애와 같은 유전질환을 일으키는 단일염기 치환이 가능해 난치성 유전질환 치료가 가능하다고 말했다.

유전자편집기 CGBE를 통해 결함이 있는 유전자의 염기를 교체하는 과정. ⓒA*STAR, SINGAPORE

연구를 이끈 GIS의 패트릭 탄(Patrick Tan) 교수는 “그동안 많은 과학자들이 돌연변이 유전자를 수정할 수 있는 편집기를 개발해왔지만 결함이 있는 C(시토신)을 G(구아닌)으로 치환하는 것이 불가능했다.”고 말했다.

교수는 “유전자편집기 CGBE를 통해 향후 생물학적 질병 교정을 위한 정확하고 효율적인 DNA 엔지니어링이 가능해졌다.”며, “향후 이 기술을 보완해 유전 의학의 새로운 시대를 열 수 있을 것”으로 기대했다.

연구 결과는 최근 ‘네이처 커뮤니케이션즈’에 게재됐다. 제목은 ‘Programmable C:G to G:C genome editing with CRISPR-Cas9-directed base excision repair proteins’이다.

약 40%의 유전질환 치료 잠재력 보여

많은 유전병은 단일염기 다형성(Single Nucleotide Polymorphism)에 의해 발생한다.

SNP라고 하는데 세포핵 속의 염색체가 가진 약 30억 개의 염기서열 중 개인의 편차를 나타내는 한 개 또는 수십 개의 염기변이가 발생했기 때문.

유전자로 따지면 대략 1,000개당 1개의 변이가 나타나는데 이런 미세한 변이 때문에 같은 질병이라고 해도 발병의 원인, 잘 듣는 치료제, 잘 맞는 음식이나 보약 등에서 많은 편차가 발생하고 있다.

이처럼 치료가 힘든 유전질환이 발생하는 것은 최초 출발점인 유전자 하나에 변이가 발생했기 때문이다. 연구진은 그동안 이 변이를 수정하기 위해 3세대 유전자가위 기술인 ‘CRISPR-Cas9’ 기술을 발전시켰다.

그리고 유전자편집기 ‘GEBE’를 개발했는데 연구진은 이 편집기를 통해 돌연변이 유전자를 정확히 찾아내 그것을 타깃을 정확히 치환을 수행할 수 있다고 말했다.

화합물에서 아미노기를 제거하는 효소인 데아미나아제(deaminase)를 통해 결함이 있는 C를 표적으로 삼아 C를 G로 대체하는 일을 수행하는데 이전에 불가능했던 C에서 G로의 직접 전환이 가능해 유전질환을 손쉽게 치료할 수 있다는 것.

유전자편집은 윤리적인 문제로 인해 각국이 그 치환 범위를 엄격히 규제하고 있다.

염기 편집자는 단일 뉴클레오티드 분해능으로 돌연변이를 수정할 수 있지만 최근까지 가능한 것으로 확인된 DNA 염기치환 12개 중 4개를 처리하는 전이편집만 허용하고 있다. 이런 상황에서 GIS는 C를 G로 전환할 수 있는 기본 편집기 개발에 주력해왔다.

GIS의 선임연구원인 츄 웨이 레옹(Chew Wei Leong) 박사는 “CGBE 유전자 편집기는 처음 개발된 염기 C를 G로 직접 변환할 수 있는 획기적인 발명품으로 잠재적으로 단일 뉴클레오티드 돌연변이와 관련된 다양한 유전질환을 치료할 수 있는 길을 열어주고 있다.”라고 말했다.

“특히 이상지질혈증, 비대성 심근병증, 난청과 관련된 유전자를 표적으로 삼아 유전질환을 발견한 후 교정하는 데 있어 약 40%의 치료 잠재력을 보여주고 있다.”라고 설명했다.

츄 박사는 “그러나 환자의 안전이 매우 중요하다.”며, “향후 유전질환 클리닉을 위해 실제 질병 모델에서 CGBE를 사용하는 것이 효과적인지, 그리고 안전한지 확인하기 위해 노력하고 있다.”라고 말했다.

“mRNA 백신, RNA가 불안정하기 때문에 역설적으로 안전”

김빛내리 교수, mRNA 백신 안정성 강조

“RNA는 비교적 불안정한 물질이기 때문에 체내에 들어왔을 때 24시간 이상 버틸 수 없습니다. 짧은 시간 안에 없어지기 때문에 인체 내에서 장기적인 부작용을 끼칠 가능성은 거의 없다고 봐도 무방합니다.”

지난 27일 최종현 학술원이 주관한 ‘백신 위기, 어떻게 극복할까?’ 웨비나에서 김빛내리 서울대학교 생명과학부 석좌교수는 이와 같이 말했다. 현재 시중에 접종 중인 mRNA 백신이 유전자 전달체로써 장기적으로 인체에 어떤 위해를 끼치지 않을까 하는 질문에 안전하다는 것을 밝힌 것이다.

인류 역사상 처음 시도되는 mRNA 백신 안전성 문제

1954년 미국의 극작가 리처스 매드슨(Richard Matheson)은 소설 ‘나는 전설이다’에서 암 백신주사를 맞고 인류가 변종 인간(좀비)가 된다는 엉뚱한 상상력을 발휘한다. 70년 전 생각할 수 있는 기발한 상상력의 산물이다. 하지만 신종 코로나바이러스 감염증-19(Covid-19)이라는 초유의 사태가 벌어진 지금 이제는 어떤 일이 절대 일어나지 않는다고 장담하기 어렵다. 사상 최초로 불과 11개월 만에 만들어진 코로나 백신에 대한 불안이나 공포심도 무시할 수 없다.

2007년도 개봉한 영화 ‘나는 전설이다(I Am Legend)’의 한 장면. 백신으로 인해 인류가 멸종되었다는 내용을 담았다. 1954년 리처스 매드슨(Richard Matheson)이 쓴 동명의 소설이 원작. ⓒ 워너브라더스 코리아(주)

특히 코로나19 백신으로 기존의 전통적인 방식의 백신이 아니라 인류 역사상 처음 시도되는 mRNA(메신저 리보핵산) 백신 방식으로 개발된 백신(화이자·모더나 등)이 있기 때문에 더욱 그렇다. 일각에서는 코로나19가 풍토병으로 전환되어 매년 백신 주사를 맞게 되었을 때 RNA가 유전체 전달 역할을 하여 장기적으로 인체 내에서 변이되지 않을까 하는 의구심이 제기되고 있다.

이에 대해 김 교수는 “최근 항간에는 RNA가 남아서 2세까지 전달될 수 있다는 가짜 뉴스가 돌고 있는 것 같다”며 “하지만 그럴 가능성은 전혀 없다고 봐도 된다”라고 일축했다.

김빛내리 교수는 mRNA 코로나19 백신의 장기적인 문제를 우려하는 질문에 대해 답했다. ⓒ 최종현 학술원 웨비나

김빛내리 교수는 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단장이자 최근 코로나19 바이러스의 RNA 전사체를 세계에서 처음 분석한 연구자로서 국내 가장 유력한 노벨상 수상에 근접한 과학자로 알려졌다. 김 교수와 기초과학연구원(IBS) RNA 연구팀은 지난해 코로나19 바이러스 유전자 지도를 밝혀냈다. 그 결과 코로나 유전자에 특정 결합하는 단백질 109종을 찾아냈다. 이중 바이러스를 억제하는 단백질 17종을 발견함에 따라 앞으로 코로나19 치료제를 개발하는 큰 역할을 할 것으로 기대되고 있다.

어떤 종류의 백신을 맞아도 변이 바이러스에 효과적

지난 1년 6개월간 전 세계를 뒤흔든 신종 코로나바이러스 감염증-19(Covid-19) 사태는 이제 백신 문제로 귀결되고 있다. 국산 백신은 언제쯤 상용화될까? 독감처럼 매년 새로운 백신을 접종해야 하나? 변이 바이러스에도 대항할 수 있을까? 러시아와 중국 백신도 국내에 도입될까 등 이날 웨비나에서는 백신 관련 국내외 최고 전문가들을 모시고 남아있는 과제들을 진단했다.

안광석 교수는 다양한 코로나19 관련 궁금한 질문에 시원한 답변을 전달했다. ⓒ 최종현 학술원 웨비나

먼저 국산 백신은 언제쯤 상용화될까. 코로나19 백신을 개발하는 국내 기업은 제넥신·셀리드·진원생명과학·유바이로직스·SK바이오사이언스 등 5개 기업이다. 현재 모두 임상 2상 진행 중이다. 올해 말에는 임상 3상을 완료할 것으로 보인다. 승인은 내년 상반기로 전망된다.

국내 백신이 내년 상반기에나 승인되어 유통된다면 너무 늦은 것은 아닐까? 현재 이미 전 세계에서 개발되어 현재 1개국 이상 승인된 백신은 이미 총 16종이 있다. 현재 코로나19 백신은 강대국을 중심으로 만들어지고 있다. 즉 백신에도 힘의 논리가 작용된다는 뜻이다. 때문에 국산 백신 개발은 늦더라도 꼭 필요한 상황이다.

안광석 서울대학교 생명공학부 교수는 “팬데믹 상황에서는 자국 우선주의가 팽배해진다. 풍토병처럼 매년 접종해야 할 상황이 벌어지면 자국 개발 백신이 아니고서는 백신 확보가 어렵기 때문에 우리도 국산 백신이 꼭 필요하다”라고 강조했다.

지난 27일 최종현 학술원이 주관한 ‘백신 위기, 어떻게 극복할까?’ 웨비나가 열렸다. ⓒ 최종현 학술원 웨비나

인류 역사상 처음 시도되는 mRNA 백신의 안전성 여부 외에 러시아와 중국 백신에 대한 안정성 또한 도마 위에 오르고 있는 상태다. 특히 러시아 백신인 스푸트니크 V의 도입 여부에 대해 논란이 분분한 상황이다. 안 교수는 “백신은 정치적 편견을 버리고 순수하게 과학적으로만 접근해야 한다”며 “스푸트니크 V은 92%의 효능을 보이고 있고 이미 66개국의 승인이 이뤄진 백신이기 때문에 백신 다원화 도입 시 고려할 수 있는 백신”이라고 말했다.

코로나19가 독감처럼 풍토병으로 변할 수 있다는 우려에 대해서는 전문가들 대부분 동의했다. 그렇게 되면 매년 백신 접종을 할 수도 있다. 여기에 더 큰 문제는 RNA 바이러스 특성상 변이가 많아 현재 백신 효과에 대한 불안감도 크다는 점이다.

다행히 현재 승인되어 접종 중인 코로나19 백신은 이제까지의 변이 바이러스에 대해서 효과가 있다. 안 교수는 “현재 남아공 변이 바이러스가 가장 독한 편이지만 모든 백신이 중증예방에 탁월하며 변이 바이러스에도 T세포 면역 형성이 잘 되고 있다. 심지어 ‘돌파 감염’(재확진)이 된다고 해도 걱정 없다. 어떤 종류의 백신을 맞던지 중증 예방에 탁월한 효과를 가지고 있다”라고 설명했다.

제롬 킴 국제백신연구소 사무총장은 “올해 말까지100~120억 도스의 백신 생산이 가능하다”며 “전 세계에 공정하고 공평하게 분배돼야 한다”고 강조했다. ⓒ 최종현 학술원 웨비나

백신 전문가들은 어떤 백신을 선택할까. 전문가들에게 최고의 백신은 자신에게 제안된 백신이었다. 먼저 이 질문에 제롬 킴 국제 백신연구소 사무총장은 “내가 맞을 수 있는 첫 백신을 맞겠다”라고 답했다. 이어 그는 “사실 (미국) 존슨앤존슨 백신을 맞았다. 그것이 내게 제안된 첫 백신이었기 때문”이라고 덧붙였다. 안광석 서울대 교수 또한 본인에게 허용된 첫 번째 백신을 맞겠다고 답했다. 그는 “어떤 백신이라도 상관없다”라고 말했다.

코로나19 바이러스의 RNA 전사체를 연구하는 김빛내리 교수는 “나에게는 가장 쉬운 질문”이라며 “나에게 허용된 mRNA 백신을 맞고 싶다”고 말해 웃음을 자아냈다. 안재용 SK바이오사이언스 사장은 “아스트라제네카 백신을 맞겠다”며 “이미 아스트라제네카를 1차 접종했다”라고 밝혔다.

바이러스와 암세포를 공격하는 인체 내면 면역 세포 'T 임파구'의 발달을 조절하는 핵심 인자가 국내 연구진에 의해 발견됐다.  

광주과학기술원(GIST)은 생명과학부 전창덕 교수 연구팀이 바이러스에 감염된 세포와 암세포를 공격해 제거하는 T 임파구의 발달을 조절하는 새로운 핵심 인자 'NSrp70(Nuclear Speckle-related protein 70)'을 발견하고 그 작용 기작을 규명했다고 1일 밝혔다.

T 임파구는 면역 반응에 매우 중요한 면역 세포로 전체 임파구의 약 70% 이상을 차지하며 최근 유전자 치료와 세포 치료의 핵심적인 연구 대상으로 주목 받아왔다. 특히 T임파구는 코로나19와 같은 바이러스에 감염된 세포를 죽이는 결정적인 역할을 하고 있어 백신 승패의 열쇠가 된다고 해도 과언이 아니다.

연구팀은 NSrp70이 결핍된 T 임파구의 유전체 분석을 통해 세계에서 처음으로 다수의 유전자 조절 단백질들이 NSrp70의 선택적 스플라이싱 기능에 영향을 받아 변화된 것을 밝혀냈다. NSrp70이 결핍되면 T 임파구가 흉선 기관에서 정상적으로 성숙하지 못하고 죽게 되며 이러한 이유로 임파구 감소증을 겪게 돼 면역계의 항암 및 항바이러스 능력이 상실된다는 것도 확인했다.

NSrp70은 연구팀이 세포의 핵 내에 반점의 형태로 존재하는 70 kDa 단백질을 처음으로 발견한 후 ‘핵에 있는 반짝이는 단백질’이라는 뜻으로 지은 명칭이다. 2011년에 NCBI(National Center for Biotechnology Information)에 등록됐다. NSrp70은 유전자에서부터 단백질이 만들어질 때 선택적 스플라이싱을 통해 유전자의 수보다 더 다양한 단백질을 만들어내는 기능을 수행한다.

전창덕 교수는 "T 임파구의 발달을 조절하는 새로운 핵심 유전자를 밝힌 것으로 면역세포의 탄생과 죽음의 비밀을 풀 수 있는 새로운 이정표가 되기를 기대한다”면서 “향후 후속연구는 NSrp70의 유전자 치료법을 이용해 암의 증식을 억제시키거나 특정 바이러스에 대응할 수 있는 T 임파구의 성장을 촉진시키는 새로운 면역 치료 방법 전략을 수립할 계획”이라고 말했다. 

 DNA 복제 스트레스 해소해 암세포 증식 돕는 단백질 발견

UNIST 발견 'NSMF' 단백질…발현 억제하면 암세포 성장 못 하고 죽어