비흡연자 특유의 폐암 관련 유전자 변이 패턴 찾았다
미국 연구팀 "비흡연자 폐암 맞춤형 치료에 활용 기대"

    폐암의 10~25%가 비흡연자에게서 발생하지만 폐암 관련 유전자 연구는 대부분 흡연자 중심으로 이뤄져 왔다. 미국 연구팀이 폐암 종양 게놈 분석을 통해 비흡연자에게 나타나는 독특한 유전자 변이 패턴을 새로 찾아냈다.

미국 국립암연구소(NCI) 마리아 테레사 랜디 박사팀은 7일 과학저널 '네이처 유전학'(Nature Genetics)에서 폐암이 흡연자와 비흡연자에게 발생할 때 뚜렷한 차이를 보이는 3가지 유형의 유전자 변이 패턴을 발견했다고 밝혔다.
연구팀은 이 발견이 종양 형성으로 이어지는 내부 과정의 손상에 따른 유전학적 영향에 관한 정보를 제공해줄 뿐 아니라 서로 다른 폐암의 맞춤형 치료에도 기여할 것으로 전망했다.
폐암의 10~25%는 담배를 한 번도 피워본 적이 없는 비흡연자에게서 발생한다. 간접흡연과 폐질환, 가족력 등과 함께 유전자 돌연변이가 이들의 주요 폐암 원인으로 꼽혀왔다. 하지만 지금까지 폐암에 대한 게놈 염기서열 연구는 대부분 흡연자의 종양을 통해 이루어졌다.
이 때문에 간접흡연이 흡연과 비슷한 메커니즘을 통해 비흡연자의 폐암을 유발할 것으로 추정돼왔지만 이 과정에 대한 게놈 수준의 정보는 거의 밝혀진 게 없다.
연구팀은 비흡연자 폐암 특유의 유전적 패턴을 찾기 위해 이전에 담배를 피워본 적이 없는 폐암 환자 232명의 종양을 채취, 염기서열을 분석했다. 이들의 폐암 진단 시 평균 연령은 64.8세였고 여성이 전체의 85.4%였다.

분석 결과 비흡연자의 폐암 세포에는 유전체 변화를 기준으로 3가지 유형의 변이 패턴이 있는 것으로 나타났다.
연구팀은 변이 패턴을 높은 종양 내 이질성·낮은 변이 부담(piano형), 특정 염색체 변화와 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 유전자의 높은 변이 빈도(mezzo-forte형), 전체 게놈 이중화(forte형) 등 3가지 유형으로 분류했다.
이 가운데 피아노형 변이는 비흡연 폐암 환자들에서 가장 일반적으로 발생하지만, 흡연자에게는 드물게 나타나는 등 3가지 유형이 흡연 폐암 환자들에게 나타나는 빈도가 다르기 때문에 환자 맞춤형 정밀 치료를 위한 정보를 제공할 수 있을 것이라고 연구팀은 설명했다.
또 이 연구에서는 간접흡연에 노출됐던 비흡연 폐암 환자들에게서도 담배 연기로 인해 발생한 강한 유전적 변화는 확인되지 않았다고 덧붙였다.
연구팀은 이 결과를 확정하기 위해서는 더 큰 규모의 환자 동일집단 연구를 통해 검증할 필요가 있다며 이 연구 결과가 비흡연자 폐암에 대한 개인 맞춤형 치료법에 한 걸음 더 다가갈 수 있게 해줄 것이라고 기대했다.

피부의 점이 암(癌) 된다고? 그리되지 못하는 이유가 있다

돌연변이 유전자 자극해 암 생기게 하는 ATAD2 단백질 발견

이 단백질 없으면 DNA 돌연변이 생겨도 암세포 되지 않아

미국 메모리얼 슬론 케터링 연구진, 저널 '사이언스'에 논문

  우리 몸 안엔 누구나 유전자(DNA)에 돌연변이가 생긴 수천 개의 세포가 숨어 있다.

그러나 이런 돌연변이가 실제로 암을 일으키는 경우는 극히 드물다.

암의 잠재적인 씨앗이 몸 안에 있어도 대다수는 이를 품은 채 건강하게 살아간다는 뜻이다.

왜 유전자의 돌연변이가 어떤 사람에겐 암이 되고, 어떤 사람에겐 그렇지 않을까?

미국 메모리얼 슬론 케터링(MSK) 암센터 과학자들이 의학계의 이 오랜 수수께끼를 풀어냈다.

유전자의 돌연변이를 자극해 암으로 번지게 하는, '불쏘시개' 비슷한 단백질이 따로 있었다.

이 발견으로 암과 돌연변이 유전자를 바라보는 인식의 지형이 많이 바뀔 수 있다.

아울러 접근 방식이 전혀 다른 획기적인 항암 치료법이 개발될 거라는 기대도 제기된다.

MSK '암 생물학 유전학 프로그램'의 리처드 화이트 박사 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 3일(현지 시각) 저널 '사이언스(Science)'에 논문으로 실렸다.

같은 돌연변이 유전자 세트(set)가 암을 유발하기도 하고, 그렇지 않기도 하는데 대표적 사례가 피부에 생기는 점과 흑색종(melanoma)이다.

점을 구성하는 세포는 유전적으로 비정상이며, 특히 BRAF 유전자의 돌연변이를 가진 경우가 많다.

BRAF 돌연변이가 점 밖의 세포에 발현하면 종종 흑색종(melanoma)이 되기도 한다.

하지만 점이 암으로 변하는 경우는 극히 드물다.

화이트 박사는 이 의문점을 풀기 위해 동료 발달 생물학자인 로렌스 스투더(Lorenz Studer) 박사와 손을 잡았다.

10여 년의 연구 끝에 비밀을 풀어낸 게 이번 연구 결과다.

먼저 흑색종의 형성은, 어떤 세포의 DNA 돌연변이와 같은 세포에 켜지는 특정 유전자 세트의 공조 작용으로 나타나는 '종양 형성 능숙도(oncogenic competence)'에 의해 결정됐다.

흑색종이 되는 세포는, 보통 멜라닌 세포(melanocytes)엔 닫혀 있는 유전자 세트에 접근할 수 있었다.

멜라닌 세포가 이들 유전자에 접근하려면 폐쇄된 유전자의 문을 여는 단백질이 필요했다.

다시 말해 멜라닌 세포는 암과 연관된 DNA 돌연변이가 생겨도 이 단백질이 없으면 흑색종으로 변하지 않았다.

열쇠 역할을 하는 이 단백질이 바로 '염색질 변형 인자(chromatin modifying factor)'로 불리는 ATAD2였다.

ATAD2는 유전자 근처의 염색체 영역에 결합해 해당 유전자가 켜지게 한다. 이는 단백질 생성 코드로 번역되는 전령 RNA가 전사되게 한다는 의미다.

ATAD2 같은 단백질은 유전체 자체보다 후생 유전자(epigenome)에 더 많이 작용한다.

특이하게도 이 단백질을 가진 세포에선, 배아 발달 단계에서만 관찰되는 유전자 세트가 켜진다.

연구팀은 제브라 피시(zebrafish·열대어의 일종)에 생긴 흑색종을 관찰하다가, 성숙한 멜라닌 세포보다 배아 단계 세포의 특징을 더 많이 보이는 다수의 유전자 무리를 발견했다.

그래서 BRAF 유전자에 돌연변이가 생기게 조작한 제프라 피시를 세 그룹으로 나눠 실험했다.

세포의 발달 단계에 따라 각각 신경관(neural crest), 멜라닌 모세포(melanoblast), 멜라닌 세포일 때 돌연변이 BRAF가 켜지게 하고 이에 맞춰 실험 그룹을 짰다.

수개월이 지나자 신경관과 멜라닌 모세포 단계의 물고기는, 돌연변이 BRAF 유전자가 활성화해 종양이 생겼지만, 마지막 멜라닌 세포 단계의 물고기는 종양 대신 점이 생겼다.

연구팀은 인간 다능성 줄기세포(hPSCs)에서 배양한 세 단계의 세포를 생쥐 모델에 이식한 실험에서 동일한 결과를 확인했다.

이어 제브라 피시 종양과 인간 줄기세포 유래 종양의 유전자 활성도를 비교 분석해 보니, ATAD2 단백질이 종양의 형성 여부를 결정한다는 게 드러났다.

임상 데이터 분석 결과, ATAD2의 발현 수위가 높은 암 환자는 생존 예후가 극히 나빴다.

화이트 박사는 "지난 수십 년간 암을 가져오는 DNA 돌연변이로 두 가지 유형, 즉 발암 유전자가 활성화하거나 종양 억제 유전자에 이상이 생기는 것만 생각했다"라면서 "이번에 확인한 종양 형성 능숙도를 세 번째 유형으로 추가해야 할 것"이라고 말했다.

왜 코로나19에서 회복해도 면역력이 생기지 않을까

회복 감염자 20%, 스파이크 단백질 RBD 항체 반응 불발

정상 입체 구조로 접힌 RBD, 신종 코로나 세포 침투에 필수

오스트리아 빈 의대 연구진, 저널 '알레르기'에 논문

 백신을 접종하면 면역력이 생기는 건 후천성 면역 기억이 작동하기 때문이다.

면역 기억은 우리 몸의 면역계가 이전에 침입했던 병원체의 항원결정기(epitope)를 기억하는 것이다.

미래에 같은 병원체가 들어왔을 때 더 강하고 빠른 면역 반응이 유도되는 건 면역 기억 덕분이다.

보통 펩타이드 형태를 띠는 항원결정기는 항체, B세포, T세포 등이 인식하는 항원의 특정 부위를 말한다.

면역 반응의 이런 원리대로라면 바이러스에 감염됐다가 회복한 사람도 면역력이 생기는 게 자연스럽다.

하지만 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2)는 그렇지 않다.

감염됐다가 회복한 사람에게 면역력이 아예 생기지 않거나 생겨도 너무 약한 경우가 많다.

신종 코로나는 또 감염증의 위중도에서도 큰 차이를 보인다.

어떤 사람은 생명을 위협할 만큼 심하고, 어떤 사람은 특별한 증상 없어 지나간다.

다수의 신종 코로나 감염자에게 회복 후에도 면역력이 생기지 않는 이유를 오스트리아 빈 의대 과학자들이 밝혀냈다.

신종 코로나가 인체 세포에 침투할 때 필요한 스파이크 단백질의 특정 영역에 대한 항체 반응이 제대로 일어나지 않는 데 원인이 있었다.

빈 의대 '병리생리학 감염학 면역학 센터' 연구팀은 지난달 28일(현지 시각) 저널 '알레르기(Allergy)'에 관련 논문을 발표했다.

이 저널은 '유럽 알레르기 임상 면역학회(EAACI)'가 발행하는 국제학술지다.

연구팀은 1년 전 코로나19(신종 코로나바이러스 감염증)를 가볍게 앓고 회복한 환자들로 코호트(cohort·통계적 특징을 공유하는 집단)를 구성해 개별 면역 상태를 조사했다.

그런데 상당한 비중의 피험자가 신종 코로나에 대한 중화항체를 형성하지 못한 것으로 나타났다.

그래서 이번엔 코로나19 경증 또는 중증 회복 환자들로 더 큰 코호트를 만들어 항체 반응을 다시 분석했다.

당초엔 신종 코로나의 여러 펩타이드(항원결정기)에 대한 면역 반응이 나타날 거로 예상했다.

하지만 결과는 달랐다. 항체는, 입체적으로 접혀 정상 구조를 갖춘 스파이크 단백질에 작용하는 것만 형성됐다.

단백질은 물리적인 유도를 통해 3차원 구조로 접혀야 정상 기능을 할 수 있다.

그런데 신종 코로나가 숙주 세포와 결합하려면 입체 구조로 제대로 접힌 단백질이 필요한 것으로 보였다.

연구팀은 후속 연구를 통해, 스파이크 단백질의 RBD(수용체 결합 도메인) 영역에 대해 높은 수위의 항체 반응이 일어나야 바이러스의 숙주 세포 결합을 막을 수 있다는 걸 확인했다.

정상 구조로 접힌 RBD(folded RBD)에 대해 항체를 형성하지 못하면 신종 코로나에 대한 면역력이 확연히 떨어졌다.

그런데 신종 코로나에 감염됐다가 회복한 피험자의 약 20%는 여러 가지 이유로 이런 항체를 생성하지 못했다.

이 비율은 백신 접종자에게도 비슷하게 적용될 거로 연구팀은 추정했다.

코로나19에 걸렸다가 나아도 충분한 면역력이 생기지 않는 이유가 여기에 있었다.

연구팀은 또 백신을 접종할 때도 접힌 RBD와 결합하는 항체가 생겨야 강한 면역 방어가 가능하다는 걸 확인했다.

감염이든 백신 접종이든, 접힌 RBD에 대한 항체를 충분히 만들어내는 사람은 신종 코로나 감염을 막을 수 있다는 게 연구팀의 결론이다.

논문의 교신저자인 루돌프 팔렌타(Rudolf Valenta) 알레르기학 교수는 "(20%에 달하는) RBD 무반응 문제를 극복하기 위해선 RBD 기반의 항원에 작용하는 백신을 시급히 개발해야 한다"라고 말했다.

일본 연구진, 미토콘드리아 DNA 돌연변이 제거에 성공

표적 염기서열 찾아가는 펩타이드와 항암제 결합

인간 배양 세포 실험, 돌연변이 염기서열 축소 확인

교토대 iCeMS 팀, 저널 '셀 케미컬 바이올로지'에 논문

  세포의 발전소 역할을 하는 미토콘드리아는 세포 내 생체 분자 합성, 칼슘 항상성 유지, 세포 예정사 등에도 관여한다.

세포 소기관인 미토콘드리아는 세포핵의 DNA와 다른 자체 DNA를 갖고 있다.

미토콘드리아 DNA(mtDNA)에 돌연변이가 생기면 이른바 '미토콘드리아 병(mitochondrial diseases)'이 생길 수 있다.

미토콘드리아 뇌근증이라고도 하는 이 질환은 미토콘드리아의 에너지 반응 이상으로 독성 물질이 쌓여 발생한다.

서서히 진행되는 근육 약화, 망막 색소 변성, 극심한 피로 등이 나타나는데 심하면 사망하기도 한다.

미토콘드리아 병의 원인으로 추정되는 미토콘드리아 DNA의 돌연변이를 제거하는 '환자 맞춤형' 화합물(치료 약물)을 일본 교토대 과학자들이 개발했다.

교토대 '통합 세포 물질 과학 연구소(iCeMS)'의 가네시 판디안 나마시바이암(Ganesh Pandian Namasivayam) 부교수 연구팀이 수행한 이 연구 결과는 지난 26일(현지 시각) 저널 '셀 케미컬 바이올로지(Cell Chemical Biology)'에 논문으로 실렸다.

일부 미토콘드리아 병에선 정상 DNA와 돌연변이 DNA가 섞여 있는데 이를 헤테로플라스미(heteroplasmy·이형 상태)라고 한다.

논문의 제1 저자인 히다카 타구야 박사과정연구원은 "헤테로플라스미 수준이 낮을 땐 정상적인 미토콘드리아 DNA에 의해 미토콘드리아가 제 기능을 한다"라면서 "하지만 돌연변이 DNA가 임계점을 넘으면 미토콘드리아 기능이 손상된다"라고 말했다.

연구팀은 미토콘드리아 병을 치료하려면 먼저 미토콘드리아 DNA의 돌연변이를 제거해야 한다고 판단했다.

현재 의사들이 미토콘드리아 병 환자에게 쓰는 치료법엔 문제가 있다고 지적했다.

유전 물질을 세포에 직접 투입해 의도하지 않은 돌연변이를 일으키는가 하면, 돌연변이의 본질은 젖혀두고 단지 영향을 줄이기 위해 항산화제에 의존하기도 한다는 것이다.

그래서 연구팀은 화학 물질을 기반으로 하는 접근법을 찾기로 했다.

PIP(pyrrole-imidazole polyamide)로 명명된 맞춤형 화합물은 이렇게 개발됐다.

중합체와 결합하는 '미토콘드리아 투과성 펩타이드(MPP)'로 만들어진 PIP는, 특정 DNA 염기서열을 표적으로 삼을 수 있다.

연구팀은 항암제 클로람부실(chlorambucil)과 PIP를 묶어 인간의 배양 세포에 실험했다.

미토콘드리아 내로 운반된 PIP가 목표 DNA 서열에 달라붙으면 클로람부실이 이 부분을 제거했다.

실험 결과, 미토콘드리아 DNA의 돌연변이는 상당히 많이 줄었다.

맞춤형 구현을 가능하게 하는 열쇠는 PIP에 있다.

PIP의 화학적 구성을 조절하면 치료 화합물이 미토콘드리아 DNA 서열의 다른 부분에도 결합할 수 있다는 것이다.

이는 미토콘드리아 유전 질환에 다양하게 적용될 수 있는 잠재력을 갖췄다는 의미이기도 하다.

논문의 교신 저자를 맡은 나마시바이암 교수는 "이번 개념 증명 연구는 레베르 유전성 시신경 병증 등을 일으키는 미토콘드리아 돌연변이까지 확장될 수 있다"라고 강조했다.

레베르 유전성 시신경 병증(Leber's hereditary optic neuropathy)은 주로 젊은 남성에게 생기는 희소 유전질환이다. 통증 없이 시력이 떨어지고 급성기엔 색각 이상도 나타난다.

개념 증명(proof-of-concept) 연구란, 시장에 도입할 신기술을 검증하기 위해 특정한 방식이나 아이디어의 타당성을 증명하는 걸 말한다.

이번에 개발된 화합물의 상용화 과정이 빨라질 수 있음을 시사한다.