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[의학신문·일간보사=김현기 기자] 암 환자에서 말기신부전이 발생할 위험이 높은 것으로 나타났다.
전남대학교병원 신장내과 김창성·김수완 교수, 숭실대학교 한경도 교수 연구팀은 최근 국민건강보험공단에 등록된 247만3095명의 자료를 통해 이같은 연구결과를 내놨다.
연구팀에 따르면 신장기능이 저하된 만성콩팥병이나 투석환자는 암 발생률이 높다는 이전 연구결과가 있었지만, 반대로 암 환자에서 말기신부전이 증가한다는 사실은 불분명했다.
이에 연구팀은 말기신부전이 없는 암 발생 환자 82만4365명을 기준으로 연령, 나이, 사구체여과율, 고혈압, 당뇨 병력이 일치하지만 암 발생 과거력이 없는 약 164만명의 성인 집단과 비교 분석했다.
이 결과 암이 발생한 환자는 그렇지 않은 사람에 비해 말기신부전의 위험성이 2.29배 증가했다. 특히 23종의 세부 암 종별로 분석한 결과 다발성 골수종이 19배로 말기신부전 발생 위험이 가장 높았다.
다음으로 백혈병,림프종 등 혈액암이 높은 위험도를 차지했으며, 신장암, 난소암, 간암 순으로 말기신부전으로의 진행 위험성이 증가했다. 이는 연령, 나이, 흡연, 운동, 비만, 당뇨 및 고혈압 여부에 상관없이 일관된 경향을 보였다는 것.
김수완 교수는 “이번 연구를 통해 암 발생 자체가 말기신부전으로 진행할 수 있음을 새롭게 보여주어 암 환자는 다학제적으로 신기능 손실에 대한 모니터링과 예방 전략이 필요하다”며“앞으로 암 환자에게서 조기에 신장 손상을 발견하고 말기신부전으로의 진행을 예방하는 치료가 암 환자의 예후에 어떠한 영향을 줄 것인지 연구가 필요하다”고 강조했다.
한편 이 연구는 보건복지부 및 한국보건산업진흥원에서 지원하는 ‘의료기기기술개발사업(보건의료 빅데이터 연계활용강화연구)’으로 수행됐으며, 암과 신장질환의 중요성이 강조되고 새롭게 암 환자에서 암 세부 종별 말기신부전 발생 위험 연관성의 중요성을 인정받아 최근 ‘미국국립신장학재단의 온라인판에 게재됐다.
제약사 큰 관심 '항암세포치료제'‥파이프라인 2000개 돌파
'CAR-T 치료제' 가장 많은 비중 차지‥대부분 혈액암 대상, 고형암은 초기 단계
올해 4월을 기준으로 전 세계 항암세포치료제의 R&D 파이프라인이 2,073개로 집계됐다.
'암 극복'이라는 목표 아래, 항암세포치료제에 대한 제약사들의 투자가 끊임없이 이어지고 있는 것이다.
생명공학정책연구센터의 '항암세포치료제 파이프라인의 지속 확대'에 따르면, 이 분야 대표 기전은 'CAR-T 치료제'다.
현재 FDA 허가를 받은 CAR-T 치료제에는 ▲길리어드 사이언스의 미만성거대 B 세포 림프종(DLBCL) 치료제 '예스카타(Yescarta)'와 외투세포림프종(MCL) 치료제 '테카투스(Tecartus)' ▲노바티스의 급성 림프구성 백혈병(ALL)과 미만성거대 B세포 림프종(DLBCL) 치료제 '킴리아(Kymriah)' ▲BMS의 미만성거대 B세포 림프종(DLBCL) 치료제 '브레얀지(Breyanzi)'와 다발골수종 치료제 '아벡마(Abecma)'가 있다.
그리고 다발골수종을 적응증으로 개발된 J&J의 '실타캡타진 오토류셀(ciltacabtagene autoleucel)'은 현재 FDA 심사 중이다.
킴리아, 예스카타, 테카투스, 브레얀지는 CD19를 표적으로 하지만, 아벡마는 BCMA를 타깃으로 한다.
4월 기준 2,073개로 보고된 항암세포치료제 R&D 파이프라인은 전년 대비 38%가 증가한 수치다. 대부분 CD19, BCMA 및 CD22를 표적으로 개발되고 있다.
이 가운데 보고된 파이프라인에서 CAR-T 치료제는 전년 대비 35%가 증가한 299개가 추가됐다. 다만 대부분 전임상 및 임상 1상으로 보고됐다.
보다 구체적으로 살펴보면, CAR-T 세포를 이용한 항암치료제는 80개가 새롭게 추가됐으며, 다음으로 자연살해(NK/NKT) 세포치료제(67개), 신규 T세포 치료제(51개) 순이었다.
또한 항암세포치료제는 자가(autologous) 유래가 동종(allogenic) 보다 2배나 많이 개발됐다.
ClinicalTrials.gov에 의하면, 4월 기준 전년 대비 43%가 증가한 1,358개의 항암세포치료제가 임상시험 중에 있었다. 대부분 혈액암(40%) 대상이며, 고형암은 초기 단계에서 임상이 진행됐다.
CD19, BCMA 및 CD22는 혈액암에 대한 주요 표적이지만, 시장 포화도와 코로나19의 영향으로 증가폭은 미미했다. (67개)
고형암에서는 TAA((Tumor-associated antigen, 종양관련항원)이 주요 타깃이었다. 고형암의 종양 미세 환경에서 인식, 추적 및 생존과 관련된 문제를 극복하기 위해 강화된 CAR-T 치료제가 개발되고 있다.
고형암과 관련해 GPC2 및 GPC3(glypican-2 및 -3)을 표적하는 세포치료제도 꾸준히 성장하고 있다. 2019년 이후 매년 두 배 이상 빠르게 임상이 늘고 있다는 보고다.
,“국내 제약사도 FDA 혁신의약품지정 노려봐야”
FDA 심사 부서와 긴밀한 협의가 관건… 임상 및 리뷰 단축해 신속한 런칭 가능
국내 시장을 벗어나 국제 무대에서 신약 출시를 계획하고 있는 바이오제약사들을 위해 FDA 전 부국장의 실질적인 조언을 공유할 수 있는 장이 마련돼 주목받았다.
식품의약품안전평가원(NIFDS)과 미국약물정보학회(DIA)가 공동으로 개최한
`코로나19 백신, 치료제 규제 및 개발 촉진·신약개발과 규제 동향: NIFDS-DIA Workshop 2021’에서
안바이오(AhnBio)의 안해영 대표는 FDA에서 오랫동안 근무해온 경험을 바탕으로 혁신의약품지정(BTD:Break Through Designation)에 접근할 수 있는 임상 시험을 위한 서류절차 및 개발 프로그램에 대해 소개를 했다.
안해영 대표는 무엇보다도 “신약 개발은 수천 개의 후보물질 중 의약품으로 완성되기까지 10년 이상의 장시간의 노력과 천문학적인 비용을 소요하는 하이 리스크(high risk) 비즈니스이기 때문에 성공 확률을 높이기 위해 신약 심사에 전략적인 계획이 필요하다”고 전했다.
안 대표는 “FDA 승인까지 도달하기 위해서는 심사 부서와 긴밀한 커뮤니케이션을 통해 심사에 소요되는 시간을 단축시키는 전략이 필요하다”고 말한다. 이를 혁신의약품지정(BTD) 체계를 적극적으로 활용하는 것을 고려할 수 있는데, BTD 절차를 밟게 되면 패스트트랙 절차의 장점을 모두 취하면서도 임상 1상부터 FDA 심사부서와 상의할 수 있는 기회가 늘어나기 때문이다.
원래 패스트 트랙(Fast Track)은 기존 치료제가 없는 심각한 질환에 대해 의학적 미충족 수요를 해결할 수 있는 가능성이 있는 의약품을 심사하는 과정이다. 비임상적 자료로도 신청이 가능하기 때문에 임상시험계획(IND)또는 Pre-IND 단계에서 서류를 제출한다. 또 순차제출(rolling submission) 절차를 통해 단계적으로 서류를 내기 때문에 시간적 여유를 확보할 수도 있다.
다만 안해영 대표는 “BTD를 신청하려면 임상적 데이터가 확인돼야 하기 때문에 패스트 트랙과 달리 임상 1/2상의 자료가 필요하다”며 “기존치료제 대비 효과가 우월한 경우 위약대비 이중맹검 임상에서 효과를 보인 경우 기존치료제와 병용 시 치료효과가 월등히 나아질 경우, 기존치료제 대비 부작용이 유의미하게 감소한 경우로 나누어 임상에 상당한 개선효과(substantial improvement)를 보여야 한다”고 설명했다.
이러한 이유로 BTD를 신청할 때는 유효한 IND단계에 있어야 하며 하나의 적응증에 적용할 수 있다. 이에 따라 BTD 신청 시, 임상보류(clinical hold)나 pre-IND 단계에서는 불가능하다는 것이 안대표의 설명이다. 안 대표는 “만약 국내 제약사의 경우 BTD 경험이 없다면 예비 혁신의약품지정(preliminary BTD) 절차를 활용해 BTD에 관한 자세한 과정을 안내 받을 수 있다”고 전했다.
안 대표는 BTD를 통해 FDA에서 신약 승인을 받은 대표적인 사례들을 소개하며 “머크사의 조루증 치료제 로나파닙(lonafarnib)은 조루증이 심각한 질환이란 점, 2개의 임상 근거, 로나파닙 이전에 기존의 조루증 치료제가 없다는 점의 이유로 BTD에 포함됐다”고 설명했다.
비소세포폐암 치료제인 암젠의 소토라닙(sotoranib)은 기존의 비소세포폐암 치료제가 제시하지 못한 K-RAS를 타깃으로 한 혁신신약이란 점과 기존치료제 대비 높은 반응률(ORR)과 반응지속기간(DoR)을 보인 임상결과로 BTD에 신청할 수 있었다고 덧붙였다. 이외 노바티스의 항p셀릭틴 항체인 크리잔리주맙(Crizanlizumab)은 기존 치료제에 비해 심한 부작용을 획기적으로 줄여 위약대비 이중맹검 임상 2상에서 45%의 치료효과를 올린 것을 증명해 BTD 절차를 밟았다.
안해영 대표는 “BTD 절차를 활용한다면 FDA 신약 심사를 담당하는 CDER(합성신약 또는 바이오제제, 치료제 담당) 또는 CBER(백신 담당) 부서와의 긴밀한 협업을 나눌 수 있어 임상에 소요되는 시간·경비, 리뷰 기간의 절감, 최종 승인까지 기간을 줄여 빠른 런칭이 가능하다”고 말했다.
GSK 코로나19치료제 ‘소트로비맙’ 日 승인신청
글락소스미스클라인(GSK)은 6일 모노클로날 항체 ‘스트로비맙(sotrovimab)’을 일본 후생노동성에 코로나19 치료제로 승인신청했다고 발표했다.
GSK는 ‘‘소트로비맙’은 투여대상이 산소요법을 필요로 하지 않는 경증·중등증 및 중증화 위험이 높다고 생각되는 환자‘라고 설명하며 ’특례승인의 적용을 희망한다‘고 덧붙였다.
‘소트로비맙’은 GSK와 美 임상단계의 면역계 전문기업 Vir Bio가 연구개발을 실시한 코로나19 모노클로날 항체로, 정상세포에 대한 바이러스의 침입을 막는 동시에 감염세포를 제거하는 능력을 높일 가능성이 있는 것으로 시사되고 있다.
해외 2, 3상 임상시험(COME-ICE시험)에서 입원하지 않은 경증~중등증 환자 1,057례에 대해, 투여 29일까지 24시간을 넘어 입원 또는 사망한 비율을 플라세보군과 비교검토한 결과, ‘소트로비맙’ 투여군에서 79%까지 저감되는 효과 및 주요 평가항목을 달성한 것으로 나타났다.
특히 ‘소트로비맙’은 델타주, 람다주 등의 변이주에 대해서도 활성을 유지할 것으로 생각된다고 평가됐다.
현재 ‘소트로미맙’은 미국에서 긴급사용허가를, 유럽의약품청(EMA)의 의약품평가위원회로부터 긍정적인 과학적 견해를 얻고 있으며, 또, 캐나다, 이탈리아, 아랍에미리트, 싱가포르 등에서는 일시적 승인 및 오스트레일리아에서는 승인을 취득하고 있다.
美 FDA, 급성 편두통 치료 신약 트루드헤사 승인
비강 투여용 DHE 제품...오는 10월 출시 예정
미국 식품의약국(FDA)이 미국 바이오제약회사 임펠 뉴로파마(Impel NeuroPharma)의 급성 편두통 치료제 트루드헤사(Trudhesa, 디히드로에르고타민 메실레이트)를 승인했다.
▲ 임펠 뉴로파마의 트루드헤사는 편두통 급성기 치료를 위한 신속하고 지속적이며 일관된 증상 완화 효과를 입증했다.
임펠 뉴로파마는 미국 FDA가 트루드헤사 나잘 스프레이를 조짐이 있거나 없는 성인에서 편두통 급성기 치료 용도로 승인했다고 3일(현지시각) 발표했다.
트루드헤사는 임펠의 독자적인 POD(Precision Olfactory Delivery) 기술을 사용해 혈관이 풍부한 상부 비강을 통해 신속하게 혈류로 검증되고 확립된 치료제인 디히드로에르고타민 메실레이트(DHE)를 전달하도록 만들어졌다.
임펠은 트루드헤사가 장 및 잠재적인 흡수 문제를 우회하며 주사 또는 주입 없이 편두통 발작이 시작되고 몇 시간이 지난 이후에 투여하더라도 신속하고 지속적이며 일관된 증상 완화 효과를 제공할 수 있다고 설명했다.
미국에서 트루드헤사는 오는 10월 초에 출시될 예정이다.
트루드헤사에 대한 신약승인신청서에는 비강 스프레이 전달을 사용해 DHE에 대해 실시된 역대 최대 규모의 종단연구인 STOP 301 임상 3상, 개방표지, 중추적 안전성 시험의 결과가 포함됐다.
이 연구에서는 24주 또는 52주 동안 5650건 이상의 편두통 발작이 치료됐다.
임상시험 1차 목표는 트루드헤사의 안전성과 내약성을 평가하는 것이었다.
탐색적 목표에는 편두통 평가척도의 효능 평가, 환자 수용도 평가 질문지 등이 포함됐다.
트루드헤사의 내약성은 전반적으로 양호했으며 신속하고 지속적이며 일관된 증상 완화를 제공한 것으로 확인됐다.
또한 가장 큰 효과를 얻기 위해서는 발작 시작 이후 1시간 이내에 복용해야만 하는 경구용 급성 치료제와 달리 트루드헤사는 편두통 발작이 시작된 이후 늦게 투여하더라도 일관된 효능을 제공한 것으로 보고됐다.
연구 도중 트루드헤사와 관련된 중대한 치료 후 이상반응은 관찰되지 않았으며 대부분의 치료 후 이상반응은 경증이고 일시적이었다.
가장 흔하게 보고된 트루드헤사 관련 치료 후 이상반응은 코막힘, 구역, 코 불편감, 비정상적인 후각 검사 결과, 구토 등이다.
환자보고 탐색적 효능 결과에 따르면 트루드헤사 첫 투여 이후 2시간 뒤 통증이 해소된 환자 비율은 38%, 통증이 완화된 환자 비율은 66%, 가장 성가신 편두통 증상이 해소된 환자 비율은 52%로 집계됐다.
환자 6명 중 1명은 통증 완화가 투여 후 15분 만에 나타났다.
치료 2시간 뒤 통증이 해소된 환자 가운데 93%는 24시간 뒤에 여전히 통증이 없었으며 2일 동안 통증이 없었던 환자 비율은 86%다.
대다수의 환자(84%)는 트루드헤사가 사용하기 쉬우며 현재 사용 중인 치료제보다 선호한다고 응답했다.
임펠 뉴로파마의 에이드리언 애덤스 이사회 의장 겸 최고경영자는 “트루드헤사가 승인돼 기쁘며 미국 내 수많은 편두통 환자에게 편두통 발작이 시작된 이후 늦게 투여하더라도 신속하고 지속적이며 일관된 완화를 제공할 수 있는 비-경구, 급성 치료 옵션을 제공하게 돼 자랑스럽게 생각한다”고 밝혔다.
이어 “트루드헤사의 승인은 입증된 DHE의 효능과 자사의 혁신적인 POD 기술을 결합시키기 위해 10년 이상 수행해 온 연구와 첨단 공학의 정점을 보여준다”며 “편두통 커뮤니티에게 필요했던 이 발전을 달성하는데 중요한 역할을 한 임상시험 참가자와 연구자에게 감사드린다”고 덧붙였다.
FDA 면역항암제 재검토 결과...국내 영향은?
티쎈트릭 TNBC, 키트루다 위암, 옵디보 간암 적응증 자진 철회
국내 적응증 확보한 티쎈트릭 우려?...식약처 "임상적 효과 입증"
이미지 출처: 게티이미지뱅크
[메디칼업저버 양영구 기자] 미국식품의약국(FDA)이 신속승인한 면역항암제에 대한 재검토에 돌입하자, 대상 제품을 갖고 있는 제약사들이 속속 자진 철회에 나서고 있다.
올해 4월 FDA는 로슈 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙)에 이어 MSD 키트루다(펨브롤리주맙), BMS 옵디보(니볼루맙)에 대한 평가작업에 착수한 바 있다.
시판 후 임상적 확증 시험을 조건부로 적응증을 받았지만, 연구 결과 실패로 돌아갔기 때문이다.
티쎈트릭, 삼중음성유방암 적응증 포기
최근 로슈는 FDA 자문위원회가 작년 4월 승인유지를 권고한 티쎈트릭의 삼중음성유방암(TNBC) 적응증을 자진 철회한다고 발표했다.
로슈는 FDA와의 협의를 통해 알부민 결합 파클리탁셀과의 병용요법으로 가속승인을 받았다.
티쎈트릭은 IMpassion130 임상3상 연구에서 알부민 결합 파클리탁셀과 병용할 때 알부민 결합 파클리탁셀 단독요법보다 질병 진행 또는 사망 위험을 40% 줄인 것으로 나타났다.
그러나 PD-L1 음성 환자를 포함해 등록된 모든 참여자의 경우에는 사망 위험을 13% 감소시키는 데 그쳤다.
로슈에 따르면 FDA로부터 신속승인을 받은 후 IMpassion131 임상3상을 진행했지만, 1차 목표점인 무진행생존율(PFS)에서 이점을 보이지 못한 것으로 알려졌다.
로슈는 "지속적으로 유의미한 치료 영역을 확보하기 위해 노력하겠다"고 전했다.
다만, 한국에서의 영향은 크지 않을 것으로 보인다.
작년 2월 로슈는 식품의약품안전처로부터 티쎈트릭의 TNBC 적응증을 확보한 바 있다. 로슈가 한국에서 획득한 티쎈트릭의 TNBC 적응증의 기반은 IMpassion130 임상3상 결과다.
식약처 관계자는 "현재까지 로슈 측에서 TNBC 적응증 삭제 관련 신청은 없는 상황이라, 변동은 없을 것"이라고 말했다.
이 관계자는 "필요하다면 식약처 차원에서 적응증 삭제 등 조치를 취할 수 있다"면서도 "TNBC는 전이성 유방암 가운데 가장 예후가 나쁜 점, 한국에서는 항암화학요법 이외에 대안이 없는 점, 티쎈트릭과 알부민 결합 파클리탁셀과의 병용요법이 부작용 상승 우려가 없는 점 등을 고려할 때 적응증 유지는 필요하다고 판단하고 있다"고 말했다.
한편, 티쎈트릭은 TNBC 적응증에 대한 건강보험 급여 확대를 준비하고 있다.
키트루다, 위암 3차 적응증 자진 철회
지난 7월에는 MSD가 키트루다의 PD-L1 양성이면서 2회 이상의 이전 치료를 받은 재발성 국소 진행성·전이성 위 또는 위식도접합부 선암종 적응증을 철회한다고 밝혔다.
MSD의 이번 결정은 임상3상에서 전반적인 생존 혜택 입증에 실패, 시판 후 요구사항을 충족시키지 못하면서 FDA와 협의한 결과다.
이에 따라 키트루다로 3차 이상에서 치료를 받은 전이성 위암 환자는 다른 치료법을 의료진과 논의해야 한다.
다만, MSD 측은 이번 결정이 키트루다가 갖고 있는 다른 적응증에는 영향을 미치지 않는다고 전했다.
키트루다는 현재 미국에서 국소 진행된 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도접합부 선암종 환자의 1차 치료에 허셉틴(트라스트주맙), 플루오로피리미딘 및 백금함유화학요법과의 병용요법으로 신속승인 받았다.
또 이전 치료 후 진행됐으면서 충분한 대체 치료 옵션이 없는 절제 불가능 또는 전이성 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H)/불일치 복구 결함(dMMR) 고형 종양이 있는 성인·소아 환자의 치료제로도 신속 승인됐다.
아울러 이전 치료 후 진행됐고 충분한 대체 치료 옵션이 없는 높은 종양변이부담(TMB-H)의 절제 불가능 또는 전이성 고형 종양이 있는 성인·소아 환자의 치료제로도 신속승인됐다.
옵디보, 소라페닙 대비 OS 개선 실패...간암 2차 적응증 철회
같은 달 BMS도 간세포암 치료제로 신속승인을 받은 옵디보의 적응증을 자진 철회했다.
2017년 옵디보는 간암 1차 치료제인 소라페닙에 내성을 보이거나 소라페닙 투여 이후에도 여전히 암의 진행을 보이는 간세포암 환자의 치료제로 신속승인을 받은 바 있다.
하지만 BMS는 소라페닙과의 효능을 비교한 확증 임상3상에서 1차 목표점이었던 전체생존기간(OS) 개선에 실패했다.
BMS가 공개한 확증 임상3상 연구에 따르면 22.8개월 추적관찰 결과, 옵디보군의 OS 중간값은 16.4개월로 소라페닙군 14.7개월보다 생존기간 개선이 확인됐지만, 통계적으로 유의미한 차이는 없었다.
이에 FDA 항암자문위원회는 옵디보의 간세포암 적응증 철회를 권고했고, BMS는 FDA와 후속논의 후 자진철회를 결정했다.
다만, 이번 결과는 옵디보가 이전에 승인받은 다른 적응증에 영향을 미치지 않는다.
특히 지난해 10월 소라페닙 투여 경험이 있는 간세포암 환자 치료제로 신속승인을 받은 여보이(이필리무맙)와의 병용요법과는 무관한 것으로 알려졌다.
“사람 3D 폐포 배양 기술로 코로나19 감염 기전 규명”
[과학자의 연구실] KAIST 주영석 교수
Q. 선정된 연구성과의 내용과 의의는 무엇인가요?
COVID-19의 팬데믹이 전세계에 막대한 악영향을 미치고 있습니다. 저는 암과 DNA 돌연변이를 연구하는 유전체학자이지만, 한 시대를 살아가는 의과학자로서 무엇인가 팬데믹을 막는데 기여할 수 있는 연구를 하여야 하겠다는 자각으로 본 연구를 시작하였습니다.
2020년 3월 WHO에서 팬데믹이 선언되자 저희 과의 (KAIST 의과학대학원) 선배 교수님이시며, 현재 기초과학연구원 혈관연구단을 이끌고 계신 고규영 단장님께서 과학자로서의 사회적 기여의 필요성에 대해 공감되는 말씀을 주셨습니다. 이에 우리 실험실에서 가지고 있는 기술을 어떻게든 바이러스 연구에 응용하고자 고심을 하였습니다. 그렇게 시작한 연구가 하나의 연구 결과로 정리하게 되어 의미있게 생각합니다. 연구를 빠르게 진행하고 출판하느라 저희가 생산한 데이터를 미처 다 해석하지도 못한 부분도 있으나 시의적절하게 진행하였다고 생각합니다.
당시 저희 실험실은 유전체 기술 이외에, 영국 Cambridge Stem Cell Institute의 이주현 박사님과의 공동연구로 인간의 폐포의 즐기세포인 alveolar type 2 (AT2) 세포를 실험실에서 feeder-cell 없이 장기간 3차원으로 배양하는 첨단 오가노이드 기술을 확보하고 있었습니다. 이를 바탕으로 서울대학교병원 흉부외과의 김영태 교수님과 공동연구를 수행하면서 인간의 폐포로부터 수립한 오가노이드를 다수 확보하고 있었습니다. 본래 이것은 폐암의 발병기전을 연구하기 위해 구축하고 있었던 것이었습니다.
COVID-19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2 가 호흡기 바이러스이고 이것은 ‘폐렴’을 일으키니, 당연히 폐포 오가노이드에 잘 감염이 될 것이고, 따라서 이를 이용하면 인간 유래의 생리적인 감염 모델을 구축할 수 있을 것이라는 단순한 직관으로 연구를 시작하였습니다. 잠시 암 연구를 멈추고, 이전까지는 생각도 못했던 바이러스 연구를 시작하게 되었습니다.
본 연구를 수행하면서 감염병이라는 새로운 분야에 들어간 셈이다 보니 처음 부딪치고 배우는 것이 매우 많았습니다. 기존의 바이러스 감염모델들의 장단점을 파악하여 우리의 모델이 가질 수 있는 장점이 무엇인지를 인식하는 것이 중요하였는데, 저희 과에서 면역학을 연구하고 계신 이흥규, 신의철, 박수형 교수님들의 조언들이 연구를 진행하는 데 큰 도움이 되었습니다.
SARS-CoV-2 감염 연구를 위해서는 BSL-3 (Biosafety Level-3) 실험실이 있어야만 한다는 것도 새롭게 깨달은 일이었습니다. 안타깝게도 연구를 막 시작한 2020년 3월 당시에는 KAIST에 BSL-3 시설이 없었습니다 (2021년 현재에는 신규 구축중입니다). 따라서 본 연구를 수행하기 위해서는 BSL-3 시설을 갖춘 외부 기관의 공동연구자를 찾아야 했습니다.
하지만 BSL-3의 수요가 매우 높은 상황이고 저희의 연구가 새로운 protocol을 시도하는 것이다보니 쉽지 않았습니다. 다행히 복지부의 박정환 사무관님, 질병관리청의 김성순 센터장님, 최병선 과장님, 정영일 과장님께서 적극적으로 도와 주셔서 감염연구를 수행할 수 있었습니다. 질병관리청 BSL-3 시설에서 본 연구를 위해 필요한 장비를 쉽게 이용할 수 있도록 KAIST 생명과학기술대학의 한용만 (전) 학장님께서 많은 행정적 배려를 해 주셨습니다. 선생님들께 지면을 통해 다시한번 감사의 말씀을 드립니다.
본 연구는 인간의 폐포 오가노이드에 바이러스를 감염시킨 후, 그 경과를 바이러스학의 기법, 면역형광 이미징, 전자현미경 이미징, RNA-seq 및 single-cell RNA-seq 등 기법으로 추적관찰한 것입니다. 연구의 가장 첫 단계는 폐포 오가노이드에 바이러스를 감염시키는 것이었으며, 연구를 시작할 당시에는 정립된 프로토콜이 없었습니다.
기술적 어려움을 뚫고 감염 모델을 구축해 낸 것은 맨 앞에서 겁 없이 연구를 진행한 저희 실험실의 육정환 박사(현 서울대학교 병원)와 김태우 박사학생의 업적이라고 하겠습니다. 2020년 5월의 어느 날 저녁 11시 쯤 걸려온 바이러스 감염이 된 것 같다는 육정환 박사의 전화를 기억합니다. 정밀 면역형광 이미징 및 전자현미경 이미징은 각각 질병관리청 김제형 박사님, IBS 홍선표 박사님, 그리고 KAIST 의과학센터의 허용석 박사님의 도움 없이는 불가능하였을 것입니다.
본 연구를 통하여 알게 된 많은 사실이 있지만, 중요한 점은 아래와 같이 요약할 수 있을 것 같습니다.
(1) 인간의 폐포 오가노이드를 구축할 수 있고, 이를 호흡기 바이러스 감염 연구에 사용할 수 있다.
(2) SARS-CoV-2 는 인간의 AT2 세포에 감염된 후 24시간이면 최대의 titer 에 도달한다.
(3) 감염된 지 이틀 째, AT2 세포들은 내재적인 방어기전 (ISG; interferon stimulated genes)을 작동시킨다.
(4) 감염된 지 약 60시간이 지나면 감염으로 인해 죽어가는 AT2 세포들이 나오기 시작한다.
폐포 오가노이드를 감염연구에 이용하면 몇 가지 기대되는 이점이 있습니다. 먼저 사람의 정상 폐세포로 호흡기 바이러스를 연구할 수 있는 점은 무엇보다 큰 장점입니다. 바이러스들은 tropism이 있기 때문에 다른 동물이나 암세포주를 이용할 경우 감염이 되지 않거나 비생리적인 반응을 일으킬 수 있습니다. 동물 모델은 개체를 다룬다는 면에서 장점이 있으나, 이들 반응은 사람과 동일하지 않고 다루기도 힘듭니다. 폐포 오가노이드는 이들과 상호보완적으로 사용될 수 있는 또 다른 하나의 모델이 될 것입니다.
앞으로 다른 호흡기바이러스의 팬데믹이 온다고 하더라도, 폐포 오가노이드를 이용하면 빠르게 그 바이러스와 감염 특성을 이해할 수 있을 것입니다. 만약 여러 사람에서 확보한 폐포 오가노이드를 이용하여 감염 실험을 수행하면 사람마다 다른 감염 감수성을 연구할 수 있을지도 모릅니다. 면역세포와의 공배양 기술이 구축되면 바이러스-AT2(host cell)-면역세포 간의 상호작용을 연구할 수도 있을 것입니다.
본 연구의 원래 계획은 최종적으로 SARS-CoV-2 치료제를 screening 해 내는 것이 었습니다. 자원 및 시간의 한계로 이를 달성하지 못한 것은 안타깝습니다. 앞으로 추후 연구를 통해 이들이 가능해 질 것이라고 생각합니다.
그림 Ⅰ. 본 연구의 graphical summary ⓒBRIC
그림 Ⅱ. 본 연구에서 수립한 인간의 폐포 오가노이드의 단면 면역형광염색 이미지. (Scale bar=50um) ⓒBRIC
그림 Ⅲ. 본 연구에서 수립한 인간의 폐포 오가노이드 SARS-CoV-2 감염모델의 전자현미경 이미지. 감염된지 2일 후의 사진으로, AT2 세포의 cytopathies를 관찰할 수 있다.(Vc, pathologic large vacuoles; 붉은 화살표, viral particles; 흰 화살표, viral aggregates; 노랑 화살표, virus containing vesicles; 붉은 삼각형, doule membrane vesicles 등) (Scale bar=1um) ⓒBRIC
Q. 해당 연구분야의 최신 연구의 흐름은 어떤가요?
사람의 정상줄기세포를 ex vivo에서 3차원으로 배양하는 오가노이드 기술은 의생명과학분야를 혁신하고 있습니다. 사람의 다양한 조직 및 장기에서 오가노이드를 수립하는 기술이 빠르게 확립되고 있고, 이들은 줄기세포의 정상 dynamics뿐만 아니라 감염병, 대사, 암 등 다양한 질병연구에 응용되고 있습니다. 초고속 유전체 서열분석기술 (genome sequencing) 및 유전자 가위 (genome editing) 기술과 융합되어 이전에는 생각하지 못했던 실험을 가능케 하고 있습니다.
Q. 함께 진행한 연구진을 소개 부탁합니다.
본 연구를 진행하기 위해 저희 KAIST를 포함해 총 다섯 기관의 연구자들이 주도적으로 참여해 주셨습니다. 인간의 폐포 오가노이드 수립 기술을 최초로 확립한 영국 Cambridge Stem Cell Institute의 이주현 박사님, 감염병 연구를 가능케 해 주신 질병관리청 정영일/최병선 과장님, 본 연구를 함께 기획하고 세포의 이미징을 진행해 주신 IBS 고규영 단장님, 그리고 사람의 폐포 오가노이드를 확립할 수 있도록 조직을 공여해 주시고 오가노이드 구축 실험을 함께 해 주신 서울대학교병원 흉부외과 김영태 교수님 및 팀원 여러분들께 감사의 말씀을 드립니다.
본 연구를 주도적으로 진행해 주신 육정환, 김태우, 홍선표, 허용석, 김제형 선생님들께도 깊은 감사를 드립니다. 수술을 하면서도 오가노이드 구축에 주도적으로 참여해 주신 서울대병원 나권중 교수님, 전사체 데이터 해석에 도움을 준 이기종 박사학생, 통계에 대한 조언 및 분석을 해 주신 김수연 박사님, 정확한 핵형 분석을 해 주신 충남의대 김선영 교수님, 전자현미경 실험에 조언을 주신 저희 과의 김호민 교수님 등 감사 드릴 분들이 정말 많습니다.
Q. 현재 해당 연구분야의 한계는 무엇인지, 향후 연구방향과 계획이 궁금합니다.
감염병 연구는 ‘다양성’의 연구이기도 합니다. 새로운 바이러스 변이가 계속 생기고 있고, 사람마다 이에 대한 반응도 다양합니다. 병원에서 보이는 많은 폐렴의 원인 바이러스는 불명인 경우가 많으며, 아직 연구되지 못한 새로운 호흡기 바이러스들이 많이 있을 것입니다. 본 연구는 ‘인간의 폐포 오가노이드로 바이러스 감염 연구가 가능하다’는 것을 보여 준 것입니다.
이제는 이를 확장하여 대규모로 진행함으로써 감염의 ‘다양성’을 하나씩 수집해 나갈 때입니다. 이는 감염병 제어에 필수적인 지식을 확립하게 될 것입니다. 하지만 이러한 연구는 예산, 인력, 및 시스템의 도움 없이는 불가능합니다. 이러한 연구를 수행할 수 있는 토대를 마련할 수 있도록 노력하겠습니다.
Q. 평소 연구주제에 대한 선택과 아이디어를 어떻게 얻으시는지?
연구의 아이디어를 얻는 여러 가지 방법이 있겠지만, 본 연구에서는 여러 과학자들과의 대화가 가장 중요하였습니다. 평소에 제가 연구하던 암이나 돌연변이 분야는 아니었지만, 꼭 필요한 연구라고 생각이 되어 진행하였습니다. 평소에는 제 실험실에서 나오는 결과를 검토하면서 새로운 가능성들을 검토하는 편입니다. 저희 실험실은 유전체 데이터를 생산하는 경우가 많기 때문에, 이들 데이터를 해석하기 위해 많은 시간을 할애하는 편입니다. 어떻게 이런 데이터가 나올 수 있을지 세포의 관점에서 면밀히 데이터를 살펴 보다가 연구의 실마리가 잡히는 경우가 많습니다.
Q. 과학자로서 연구활동 중 아쉬운 점이나 우리의 연구환경 개선에 관한 의견이 있으시다면?
제가 작년에도 서면인터뷰를 한 적이 있어서 그 때 말씀올린 내용을 다시 한 번 말씀 드리고자 합니다. 본 연구와는 크게 관련 없으나, 유전체 학자로서 평소 느끼는 점입니다.
국제적으로 유전체 연구는 점점 더 거대화되고 있습니다. 유전체 빅데이터를 효과적으로 다루기 위해서는 유전체, 컴퓨터, 통계학 등 다양한 연관 분야의 전문 인력이 소통하면서 연구할 수 있는 환경이 마련되어야 합니다. 대용량의 컴퓨팅 파워, 저장공간도 필수적입니다. 이러한 여건은 구축하는 데 많은 비용이 들어가기 때문에 개인 연구자의 노력만으로 확보될 수 있는 것은 아니며 사회적인 투자가 필요합니다.
지속적인 연구성과 창출을 위해서는 미국의 Broad Institute, 영국의 Wellcome Sanger Institute, 싱가포르의 Genome Institute of Singapore와 같은 전문적 의학 유전체 연구를 위한 연구소가 필요합니다. 우리나라에서 유전체 연구가 점차 활성화되고 있고 드문드문 좋은 결과도 나오고 있지만, 개별 연구실에서의 작은 성공에 그치고 마는 경우가 많습니다. 유전체 분야가 의학을 진일보시키는 데 필요하다는 사회적 합의 위에 유전체 연구에 집중할 수 있는 첨단 시스템 구축이 무엇보다도 필요한 상황입니다.
Q. 같은 분야를 연구하려는 학생/후학들에게 도움이 되는 말씀을 부탁드립니다.
의생명과학분야에서 매우 흥미로운 혁신들이 일어나고 있음을 느낍니다. 위에서 언급드린 것처럼 오가노이드, 유전자 편집 및 유전체 시퀀싱 등의 기술이 발전함으로써 그 동안 “unknowable” 영역에 있었던 난제들이 “knowable” 한 영역으로 속속들이 이동하고 있는 것을 피부로 느낍니다. 마치 20세기 초반 물리학 분야에서 나타난 혁신들에 비견할 만한 혁신이 의생명과학 분야에서도 나타나고 있는 것 같습니다. 이러한 시기에 의생명과학을 공부하고 연구할 수 있다는 것 만으로도 큰 행운 아닐까요?
저도 아직 갈 길이 멀고 성숙한 과학자는 아니어서 이렇게 말씀드리는 것이 조심스럽지만, 만약 연구를 좋아하시는 학생들이라면 겁 없이 연구에 도전하시면 좋겠다는 말씀을 드리고 싶습니다. 운이 좋다면 큰 발견을 하게 될 수도 있을 것이고, 지식이 폭발적으로 확장되는 분야에 함께 하면서 큰 보람과 자부심도 느끼실 수 있을 것입니다.
Q. 그 외 추가하고 싶은 말씀 또는 바람이 있다면?
저희가 연구에 집중할 수 있도록 환경을 만들어주시고 묵묵히 지원해 주시는 많은 분들, 특히 KAIST 의과학대학원 및 의과학연구센터의 선생님들께 감사의 말씀을 드립니다. 좋은 환경에서 연구할 수 있어서 제 인생의 큰 행운으로 생각하고 있습니다. 본 연구를 수행할 수 있도록 재정적인 도움을 주신 서경배과학재단, 한국연구재단, 보건복지부 및 Human Frontier Science Program (HFSP) 관계자 여러분께 감사드리며, 계속 연구에 정진하도록 하겠습니다.
