- 대장암 발병 린치증후군 환자, 자궁암과 난소암도 빈번하게 발생
- 린치증후군 여성, 나이·유전자·출산계획 등 따져 예방 수술 고려
[이데일리 이순용 기자] 과거 대장암 치료를 받았거나 대장암 진단을 받은 직계가족이 있는 여성은 향후 자궁암, 난소암 등의 부인암 위험도 높아 주의가 필요할 것으로 보인다.
대장암 환자의 일부에서 ’린치증후군(Lynch Syndrome)‘이 있는 것으로 확인되고 있는데, ’린치증후군‘이 있는 여성은 자궁내막암, 난소암 등의 부인암이 진단될 확률도 높은 것으로 보고되고 있다.
‘린치증후군(Lynch Syndrome)’은 DNA 복제 시에 발생하는 손상을 복구하는 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2)의 돌연변이가 부모로부터 유전되어 발생하는 유전성 암 증후군이다. 상염색체 우성 유전이기 때문에 부모 중 한 명이 유전자 돌연변이를 지녔을 때 자녀에게 유전될 확률은 50%이며, 린치증후군이 아닌 사람보다도 더 일찍 암이 발병하게 된다.
린치증후군 관련 유전자 돌연변이를 가진 남성은 대장암이 발병할 평생 위험(lifetime risk)이 60~80%이고, 여성은 대장암 발병위험이 40~60%이며, 자궁내막암 발병위험도 40~60%, 난소암 발병위험은 5~20%로 매우 높은 것을 알려져 있다.
중앙대학교병원 대장항문외과 박병관 교수는 “대장암 환자에 대해 생식세포 유전자 돌연변이검사 또는 면역조직화학검사를 해보면 약 2~4%에서 ’린치증후군‘으로 진단되는 유전자(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 등)의 변이가 있는 것으로 확인된다”며, “가족 중에 대장암 환자가 있거나 린치증후군 연관 암인 자궁내막암, 위암, 난소암, 췌장암, 요관암, 담도암, 뇌종양 등을 진단받은 경우, 검사를 통해 린치증후군 진단을 해볼 필요가 있다”고 말했다. 이어 박 교수는 “암 진단을 받지 않은 사람 중 린치증후군이 있는 환자는 대장용종이 암으로 진행되는 속도가 빠른 것으로 알려져 있기 때문에 1~2년마다 대장내시경 검사를 해볼 것을 권한다”고 말했다.
요즘은 암이 진단되었을 때 암 조직이나 혈액을 이용한 조직면역염색이나 차세대염기서열분석 방법을 통해서 이들 유전자의 돌연변이를 스크리닝할 수 있는데, 일단 돌연변이가 발견되면 가족들은 돌연변이 부분만 검사를 하면 되기 때문에 더 적은 비용으로 확인이 가능하다.
린치증후군을 의심해 볼 수 있는 고위험군은 50세 미만에 대장암 진단을 받은 경우, 한 가계 내 대장암 환자가 3명 이상이거나 린치증후군 관련 암으로 진단된 경우 등에 해당하며, 암 조직을 이용한 면역조직화학검사(IHC)와 정밀유전자검사인 현미부수체불안정성(MSI) 검사로 린치증후군 스크리닝이 가능하다.
한국 여성에서 린치증후군 관련 유전자 돌연변이가 얼마나 있는지에 대한 정확한 연구보고는 없지만, 2021년 중앙대병원 암센터 이은주 교수 연구팀이 국제저널에 발표한 연구논문에 의하면 25명의 자궁내막암 여성에서 20종류의 돌연변이가 린치증후군 관련 유전자에서 발견된 것으로 보고되었다.
또한, 대한산부인과학회에서 발표한 린치증후군에서 대장암 발생 후 6년 만에 자궁내막암이 진단된 국내 사례에 따르면 36세 여성이 대장암 수술을 받고 6년 후 자궁내막암이 진단되어 수술을 받은 사례를 소개하는데, 이 여성은 대장암에 걸린 후 유전자검사를 한 결과 린치증후군에 해당하는 유전자 시퀀싱(MSH2) 돌연변이가 있는 것으로 확인되었다.
중앙대병원 산부인과 이은주 교수는 “린치증후군은 대장암뿐만 아니라 자궁내막암과 난소암 등을 일으키는 유전성 질환으로 여성이 대장암을 통해서 린치증후군이 발견되었다면 반드시 부인과 검사를 시행해야 하며, 나이, 유전자의 돌연변이 유전자 종류, 결혼 및 출산 가족계획 여부 등을 고려하여 주기적인 검사뿐만 아니라 부인암 발생 위험을 예방하기 위한 수술(risk-reducing surgery)을 고려해볼 필요가 있다”고 말했다.
지난해 승인 받은 혁신 신약들, 그 화려한 면면은?
혁신적인 기전과 차별화된 효능, 9종의 Novel target 의약품
팜뉴스=김응민 기자] 팬데믹이 종식되면서 코로나19 백신 및 치료제에 집중 됐던 신약 개발이 다양한 분야로 확장되고 있다. 특히 단순한 신규 표적이 아니라 기존에 사용되던 표적과는 차별되는 혁신적인 기전과 효능을 보이는 새로운 표적, 이른바 'Novel target'으로 승인된 혁신 신약도 다수 개발됐다. 국가신약개발사업단(KDDF)가 최근 발행한 '2023년 승인된 Novel target 의약품 9종' 보고서에 따르면, 지난 한 해 동안 미국과 EU, 일본에서 승인된 신약은 총 49개(백신, 유전자치료제 제외)에 달하며 이 중 9개의 Novel target 의약품은 저분자 화합물(small molecule) 5개와 항체 2개, 올리고뉴클레오타이드 2개로 확인됐다. 게티이미지 # 아스텔라스제약, 비호르몬성 갱년기약 '베오자(Veoza)' 아스텔라스제약의 베오자는 뉴로키닌3 수용체(NK3R) 길항제로 폐경기의 호르몬 요법을 대체할 수 있는 최초의 비호르몬성 치료제다. 시상하부 중추신경계에 침투해 뉴로키닌3 수용체와 결합해 뉴로키닌B 신호를 차단하는 기전으로 체온 조절에 직접적으로 관여해 폐경으로 인한 혈관 운동성 증상(VMS, Vasomotor symptom)을 완화시킨다. 뇌의 시상하부는 체온 조절과 호르몬 분비에 중요한 역할을 한다. 여성호르몬 에스트로겐은 시상하부에서 강력한 신경 조절제 중 하나로 키스펩틴, 뉴로키닌B, 다이노르핀 뉴런(KNDy neuron) 등을 통해 성선자극호르몬-분비호르몬(GnRH) 펄스를 생성하는 음성 조절자로 작용한다. KNDy 뉴런의 발현 수용체 중 하나인 뉴로키닌3은 뉴로키닌B에 의해 활성화돼 GnRH의 방출을 유도하는데, 폐경기가 되면 에스트로겐 수치가 낮아져 뉴로키닌B 신호 전달이 상대적으로 증가하면서 KNDy 뉴런의 활동이 활발해지게 된다. 이에 따라 체온 조절 중추 활동도 과도하게 활성화돼 안면홍조, 야한증과 같은 혈관 운동성 증상(VMS)이 발생하게 되는 것이다. 폐경기 여성의 70% 가량이 이러한 증상을 경험하며 평균 7.4년 정도 지속되는 것으로 알려져 있다. # 노바티스, 발작성 야간혈색소뇨증(PNH) 치료제 '파발타(Fabhalta)' 발작성 야간혈색소뇨증(PNH, Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria)은 적혈구 밖으로 헤모글로빈이 탈출하는 '용혈 현상'으로 인해 야간에 혈색 소변을 보는 질환이다. 주로 조혈모세포의 체세포 PIGA(Phosphatidylinositol glycan A) 유전자 돌연변이로 인해 발병하게 된다. PIGA 돌연변이는 단백질과 세포막을 연결하는 GPI(Glycosyl phosphatidyl inositol) 합성의 결함을 초래해 보체(complement) 조절 단백질의 결핍을 유발하게 된다. 이에 따라 면역체계의 일부인 보체계가 세포를 용해시켜 혈관 내 용혈이 발생하고, 적혈구가 파괴되는 현상이다. 노바티스의 파발타는 최초의 보체 B인자 표적 치료제로, 보체 대체경로의 상위에 위치한 C3 보체를 억제해 혈관 내‧외부에서 적혈구 파괴를 포괄적으로 제어할 수 있다. 기존 치료제인 AZ의 '솔라리스'와 '울토미리스'는 모두 C5 보체 억제제로 혈관 외 용혈현상이 발생할 수 있다는 위험성이 있으나, 파발타는 C5 보체보다 상위 단계에 있는 보체 B인자를 타겟으로 작용하는 까닭에 C3 보체 활성화까지 차단할 수 있다는 강점을 갖고 있다. 노바티스 측은 "임상3상 연구 결과, 파발타는 적혈구의 수혈이 없는 상태에서 헤모글로빈 수치 개선에 효능을 보였다"라며 "수혈 회피율에서도 αC5 보체 억제제 사용자 및 미사용자 대비 우수한 효능을 보인 것으로 확인됐다"라고 밝혔다. # 스프링웍스 테라퓨틱스, 데스모이드 종양 치료제 '옥시베오(Ogsiveo)' 이름도 생소한 데스모이드 종양(desmoid tumor)은 희귀암 중 하나로 주로 복부와 팔, 다리에서 섬유아세포의 비정상적인 분열에 의해 발병한다. 다른 분위로 전이되지 않아 악성으로 분류하진 않지만, 외과적 수술로 제거한 이후에도 국소 재발률이 높고 인접한 주변 세포나 조직에 공격적으로 퍼져 통증을 유발하기도 한다. 주로 Wnt단백질, 베타-카테닌(β-catenin), 노치(Notch)가 과발현해 증식하는 것으로 알려져 있다. 스프링웍스 테라퓨틱스의 옥시베오는 노치 수용체의 감마 세크레테이스(γ-Secretase) 매개 절단을 선택적으로 억제해 신호 전달을 차단하고 노치 세포 내 도메인의 방출을 억제해 노치 경로의 과잉 활성화를 조절하는 기전을 갖고 있다. # GSK, 골수섬유증 치료제 '오자라(Ojjaara)' 혈액암의 일종인 골수섬유증(myelofibrosis)은 골수가 섬유화돼 혈액세포의 정상적인 기능에 장애를 일으키는 질환이다. 골수에서 차오른 섬유조직이 혈액생성 세포를 밀어내면서 비장이나 간으로 이동해 비장의 비대화를 초래하거나 기형 혹은 미성숙한 백혈구 및 혈소판을 혈액에 떠돌아다니게 만들어 빈혈과 혈소판 감소증을 유발하기도 한다. GSK의 오자라는 1형 액티빈A 수용체(ACVR1)을 타겟해 억제하는데, 빈혈을 동반한 골수섬유증 환자의 1, 2차 치료제로 사용 가능한 치료제라는 강점이 있으며 JAK1/JAK2 억제를 통해 비장 비대증과 전신 증상의 완화에도 효과를 보인다. 지난 2023년 9월에 FDA로부터 골수섬유증에 대해 승인을 획득했고 이듬해인 2024년 1월에는 빈혈, 골수증성빈혈 및 비장종대 등으로도 적응증을 확대했다. 자료=KDDF # 아스트라제네카, 유방암 치료제 '트루캅(Truqap)' 유방암에서 HR+/HER2-인 환자들은 전체의 70%를 차지하는 유형으로 대부분의 암이 5년 경 시 재발 가능성이 낮은 것에 비해, 5년이 지나도 여전히 재발률이 높다는 특징을 갖고 있다. HR 양성 유방암의 표준 치료법은 내분비요법과 CDK4/6 억제제지만, PIK3CA, AKT1, PTEN 돌연변이가 발생하는 등 내성이 쉽게 생기는 편이라, 전이나 재발에 대응하기 위한 2차 치료법의 미충족 수요(unmet needs)가 높은 상황이다. 아스트라제네카의 트루캅은 아데노신 삼인산(ATP) 억제제로 암의 발생 및 성장과 밀접한 관계가 있는 것으로 알려진 PI3K-AKT-PTEN 신호 전달체계의 핵심 노드인 세린/트레오닌 특이적 인산화효소(serine/threonine-specific protein kinases, AKT)를 표적으로 삼는다. 하나 이상의 PIK3CA, AKT1, PTEN 유전자 변이가 발견된 HR+/HER2- 국소 진행성 또는 전이성 유방암 성인 환자 중 수술과 보조요법 완료 후 12개월 이내 재발 혹은 전이되었거나 최소 한 가지 이상의 내분비요법 치료 이력이 있는 환자를 대상으로 파슬로덱스(Faslodex)와 병용요법으로 사용한다. # 얀센, 난치성 다발골수종 이중항체 치료제 '탈베이(Talvey)' 다발골수종은 백혈구의 일종인 형질세포(plasma cell)가 비정상적으로 분화·증식해 정상적인 항체 대신에 비정상적인 골수종세포(myeloma cell)를 생성하는 혈액암이다. 현재까지 나온 다발골수종 치료제들은 일반적으로 B세포 성숙 항원(B-cell maturation antigen, BCMA)을 표적으로 삼는다. 얀센의 탈베이는 이중항체 중에서도 T세포의 세포 독성을 촉진하도록 설계된 이중 특이항체인 BiTE(Bispecific T-cell engager)로 GPRC5D와 CD3을 동시에 표적으로 삼는다. GPRC5D는 다발골수종 치료제 신규 표적으로 아직 정확한 메커니즘이 밝혀지진 않았지만, 정상인은 발현이 낮은 반면 다발골수종 환자에서는 GPRC5D mRNA가 특히나 과발현되는 편이어서 다발골수종에서 선택적으로 발현하는 것으로 여겨진다. # 노보 노디스크, 혈우병 A·B 치료제 '알헤모(Alhemo)' 혈우병 A와 B를 동시에 타겟하는 노보 노디스크의 알헤모는 조직 인자계 응고억제 인자(TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor)의 기능을 저해하는 기전으로 지혈을 유도하는 치료제다. 혈우병 A와 B는 X염색체의 혈액 응고 인자 'VIII(FVIII)' 및 인자 'IX(FIX)' 유전자 돌연변이로 발생하는 출혈성 질환으로, 주로 여성보다 남성에게서 더 많이 발생한다. 외상 뿐만 아니라 근육이나 관절 등에서 발생하는 체내 출혈도 쉽게 지혈되지 않고 출혈과 지혈이 반복되면 근육이나 심하면 관절 파괴까지 생길 수 있다. 특히 중추신경계, 소화계에서 장시간 출혈이 발생할 경우 심각한 장애로 이어질 수 있어 각별한 주의가 필요한 질병이다. 현재 알헤모는 일본과 캐나다, 호주에서 허가를 받은 상태이나 미국 FDA로부터는 보완요구서한(CRL, Complete Response Letter)을 수령하며 승인 신청을 거부당한 바 있다. # 바이오젠, 루게릭병 치료제 '칼소디(Qalsody)' 대표적인 퇴행성 신경질환인 루게릭병은 대뇌와 척수의 운동신경세포만 선택적으로 파괴해 전신 근육이 위축되면서 종래에는 호흡근까지 마비돼 사망에 이르게 되는 치명적인 질환이다. 정식 명칭은 근위축성 측삭경화증(ALS, Amyotrophic lateral sclerosis)이다. 정확한 발병 원인은 밝혀진 바가 없으나 전체의 10%는 유전적 요인의 가족성 루게릭병(fALS)이며 90%는 외상이나 후천적 요인을 원인으로 보는 산발성 루게릭병(sALS)으로 구분된다. 가족성 루게릭병(fALS)은 20개 이상의 유전자가 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며 그중 20%에서는 SOD1 유전자 돌연변이가 발견된다. 칼소디는 OD1 mRNA를 표적으로 결합해 독성 단백질 합성을 저해해 질병의 진행을 늦출 수 있도록 설계된 약물이다. 바이오젠은 "임상3상에서 1차 평가지표인 'ALS 기능평가 척도'를 충족하진 못했으나, 2차 평가지표인 '뇌척수액 내 SOD1 단백질 수치 증가'를 26~38% 감소시켰으며 '미세신경섬유 경쇄 농도'를 48~67% 감소시켰다"라고 밝혔다. 1차 평가지표 미충족 등의 문제 제기가 있었지만, 다른 치료옵션이 부족하고 SOD1 유전자 돌연변이 환자의 기대수명이 1년 미만에 불과하다는 특수성 때문에 2023년에 FDA로부터 가속승인을 받았다. 또한 2024년 6월에는 EMA에서도 가속승인을 획득했다. # 노보 노디스크, 희귀 대사 질환 치료제 '리브플로자(Rivfloza)' 희귀 대사 질환인 원발성 고옥살산뇨증(PH, Primary hyperoxaluria)은 독소의 일종인 옥살산염(oxalate)이 간에서 과잉 생산돼 소변이나 혈액에서까지 검출되는 질병이다. 옥살산이 신장에 축적되면 칼슘과 결합해 옥살산칼슘염(Calcium oxalate)이 돼 결석을 생성하거나 신뇨세관이나 신장 사구체가 석회화 되는 신석회증(Nephrocalcinosis)을 유발하기도 한다. 리브플로자는 간 세포의 LDHA라는 물질을 표적으로 작용한다. LDHA(L-Lactate dehydrogenase A)는 글리옥실산 대사 경로에 있어 최종 단계인 옥살산 생성 활성화와 관련이 있는 LDH의 하위 단위이며 주로 간과 근육에서 발현된다. LDHA을 타겟해 mRNA 수치를 선택적으로 낮춰 LDHA 단백질과 LDH 효소의 생성을 감소시키는 기전으로 병을 치료한다. 출처 : 팜뉴스https://www.pharmnews.com)
지난 24일 대한한돈협회 주최 'ASF 백신 개발 진행 점검 회의'....3개 기업 개발 상황 공유 및 협조요청 전달
ASF 백신을 연구하는 기업과 정부 관계자가 오랜만에 만났지만 여전히 간극이 좁혀지지 않은 모양새입니다. 기업은 절박하고 정부는 급할게 없어 보입니다. 이를 지켜보는 농가는 답답하기만 합니다.
▲ 지난 24일 열린 대한한돈협회 주최 'ASF 백신 개발 진행 사항 점검 회의'@돼지와사람
지난 24일, 국내 동물용 의약품 기업과 농림축산식품부, 농림축산검역본부, 대한한돈협회, 양돈 농가 등이 한자리에 모여 'ASF 백신 개발 진행 사항 점검 회의'를 가졌습니다. 이번 행사는 지난 5월 국회 토론회에 이어 두 번째로 열리는 자리입니다(관련 기사).
5월 이후 강원 철원(5.21)과 경북 영천(6.15), 안동(7.2), 예천(7.7) 등의 사육돼지에서 ASF가 연달아 발생했습니다. 대구 군위(6.20)에까지 야생멧돼지를 통한 바이러스 확산이 확인되었습니다. 이에 ASF 백신의 조속한 개발을 요구하는 목소리가 더욱 커지고 있습니다(관련 글).
최근 열린 국회 농해수위 회의에서도 ASF 백신 연구 예산이 턱없이 적다는 지적이 나온 바 있습니다(관련 기사). 예산 규모는 정책 우선 순위을 나타냅니다.
ASF 백신 개발에는 항원이 될 후보주 선정, 이를 배양하기 위한 세포주 개발, 백신으로서의 효능 및 안전성 시험 등의 과정이 필요합니다. 백신 생산 및 검정 절차 마련도 요구됩니다. 현재 절차상 근육 접종용 백신 개발이 우선이며, 이후 경구 접종용 백신 개발이 진행됩니다. 사육돼지용 백신 개발이 선행되어야만 멧돼지용 백신 개발로 이어질 수 있다는 얘기입니다.
어느 백신이든 효능과 안전성, DIVA(디바; 야외감염과 구별) 기능이 확보된 백신 개발까지 최종 성공한다면 국내 적용에 앞서 아시아, 유럽 등 해외 수출도 가능합니다.
이날 회의는 ASF 백신을 개발하고 있는 대표 기업들로부터 개발 현황을 청취하고 요청사항을 듣는 순서로 진행되었습니다. 케어사이드, 코미팜, 중앙백신연구소 등이 초청되었습니다. 이들 기업은 다소 차이는 있지만, 그동안 수십억원의 연구개발비 투자를 통해 후보주 선정 및 세포주 개발, 제한적이나마 백신 효능 및 안전성 시험 등을 일정 정도 마친 상태입니다. 시험백신 제조와 확대 임상시험을 앞두고 있습니다.
▲ 지난 24일 열린 대한한돈협회 주최 'ASF 백신 개발 진행 사항 점검 회의'@돼지와사람
케어사이드의 경우 스페인 연구소 등과 협업 연구로 진행하고 있습니다. 코미팜은 미국농무성 농업연구청로부터 제공받은 후보주와 세포주를 가지고 백신을 개발 중입니다. 중앙백신연구소는 국내 대학·연구소 등과 독자적인 백신 상용화를 추진 중이며 특이하게 야생멧돼지 미끼백신 개발에 더 큰 무게를 두고 있습니다. 검역본부는 이들 기업과 공동 연구 형태로 협력하고 있습니다. 별도 백신 연구도 진행 중입니다.
요구사항에서 이들 기업은 백신 개발 과정에 있어 정부와 생산자 단체의 보다 적극적인 관심과 협조를 당부했습니다. 해외 임상시험에서 성과가 확인될 경우 국내 규정에 의거 승인받은 사항으로 시험결과가 인정받는 것이 필요하다는 주장도 제기했습니다. 아울러 안전성이 확보된 백신이라면 돼지열병(CSF) 백신과 마찬가지로 생물안전등급 BL2 수준의 차폐시설에서 제품을 경제적으로 생산할 수 있어야 한다는 의견을 피력했습니다. 관련한 안전성 기준을 검역본부에서 조속히 마련해 줄 것을 요청했습니다.
이에 대해 농식품부 김정주 과장은 백신 개발 절차에 있어 기존 검역본부 기준을 따르는 것이 원칙이며, 이 과정에서 여전히 신중한 접근을 주문했습니다. 중앙정부 차원의 ASF 대응에서 농장 차단방역 이외에 당분간 백신 적용 가능성은 염두에 두고 있지 않은 모습을 보였습니다. 현행 차단방역으로 ASF 방어가 충분히 가능하다는 입장입니다.
▲ 전국 ASF 발생 현황('24.7.24일 누적 기준)@경기도청
김정주 과장은 "(ASF 백신 허가를 위한) 어떤 기준이나 가이드라인을 마련하려면 주관하는 기관(검역본부)에서 만드는 것이 맞다고 보여지고, 그 기관에서 필요하다라고 하면 (기업들이) 참여를 해서 하는 쪽으로 하는 게 좀더 효과적일 것 같다. 그런데 검역본부에서 지금 하지 않기 때문에 우리가 주도할 테니 도와달라 하는 것은 좀 아닌 것 같다는 생각이 든다"라고 말했습니다. 그러면서 "다만, 지적한 부분에 대해서 조금 미흡한 부분이 있다면 검역본부랑 같이 해서 진행을 하겠다"라는 원론적인 답변을 더했습니다.
이번 회의를 주최한 한돈협회 구경본 부회장은 "우리가 방역활동에 최선을 다함에도 (ASF가) 최후에 폭발적으로 발생하거나 내 농장 주변까지 왔을 때, 사회적 공감대가 한돈농가 전체가 이 백신을 꼭 써야겠다는 분위기가 형성되었을 때 백신이 준비되어 있지 않은 상황에서는 백신을 쓰고 싶어도 못 쓰는 경우가 있을 수 있다"라며, "진작부터 ASF 백신 연구에 노력해 준 회사 관계자들한테 큰 감사의 마음을 전하고, 빠른 시일 내에 안전하다고 증명될 수 있는 과학적인 백신을 만들기를 바란다'라고 말했습니다.
"증상 없어 더 위험" '이 바이러스' 있으면...간암 100배 높아진다고?
B·C형 간염, 간경변증 환자 6개월마다 검진 받아야
B형 간염 바이러스는 간암 위험을 크게 높이는 것으로 알려졌다. [사진=게티이미지뱅크]간암은 초기뿐 아니라 많이 진행된 경우에도 느끼는 증상이 거의 없어 흔히 '침묵의 살인자'라고 부른다. 이러한 이유로 주기적인 건강검진이 유일한 대안인 상황이다. 특히 B형 간염환자는 간암 위험이 정상인보다 100배 높아, 의료계는 백신 접종 및 정기 간암 검진을 권장한다.
국가암정보센터 '2021년 암등록통계'에 따르면 간암은 주요 암종 암발생 현황에서 7위(1만5131명)를 기록하고 있으며 5년 생존율은 39.3%로 낮은 편이다. 연령대 별로는 60대(29.9%)가 가장 많았고, 뒤를 이어 70대(25.9%), 50대(25.9%)순으로 나타났다.
간암 증상으로는 △우상복부통증 △덩어리감 △체중감소 △황달 등이 있다. 다만 해당 증상은 간암초기 뿐만 아니라 이미 진행된 단계에서도 나타나고 증상이 크지 않아 알아차리기 어렵다. 이에 가벼운 증상이라도 의심하고 전문의의 진찰을 받아보는 것이 중요하다.
국내 간암발병원인 분석에 따르면 간암 원인의 약 68%가 만성 바이러스간염(B형, C형)인 것으로 나타났다. 그중에서도 특히 B형 간염이 간암 원인의 58%를 차지하며 B형 간염 바이러스 보균자는 정상인에 비해 간암 위험도가 100배 이상 높아지는 것으로 알려졌다.
C형 간염의 경우도 감염되면 만성화나 간경변증으로 진행되는 비율이 55~85%로 높다. 두 질환 모두 간암의 원인이 되는 병이다. 최근에는 음주로 인한 지방간 유병이 늘면서 젊은 간암 환자도 늘고 있다. 지방간염, 섬유화 발생 시 간암으로 이어질 수 있어, 건강검진 소견을 받을 시 전문의 진료를 받아야 한다.
간암치료는 조직을 제거하는 근치적 치료와 절제를 하지 않는 비근치적 치료로 나뉜다. 근치적치료법의 경우 간절제술, 고주파치료, 간 이식 등이 있고 비근치적치료법에는 경동맥 화학 색전술, 전신치료 등이 있다.
경동맥 화학 색전술은 암세포를 먹여 살리는 혈관을 막아 암세포 성장 억제 및 자연 사멸을 유도하는 치료다. 암 크기가 작은 간암에서 근치적 치료만큼 효과가 좋다. 최근에는 약물방출 미세구 색전술, 방사선 색전술까지 다양한 치료법이 개발되고 있다.
전신치료는 간문맥을 침범하거나 간 밖으로 전이된 경우 시행한다. 최근에 면역·표적항암제(아테졸리주맙·베바시주맙)들이 간암 환자에게도 효과를 보이고 있고, 면역항암제는 진행된 상태에서도 완치가 되는 사례도 보고되고 있다.
간암을 예방하기 위해선 위험인자를 제거하거나 최소화하는 것이 가장 중요하다. 이영선 고려대 구로병원 간센터 교수는 "간암 원인의 58%이상이 B형간염이기에 B형간염 예방 접종을 꼭 받아야 한다"며 "C형 간염의 경우 예방접종이 따로 없어 발병 시, 반드시 치료받는 것이 좋다"고 조언했다.
그러면서 "음주는 간 손상의 주 원인으로, 간경변증 등 문제적 음주로 간 이상이 생겼다면 반드시 음주량을 줄이거나 금주해야 한다"며 "40세 이상 중 간경변증, 만성 B형간염, 만성 C형간염이 있으면 6개월에 한 번씩 국가 간암 검진을 받아야 한다"고 덧붙였다.
"재발 많은 방광암, 환자가 할 일은 금연
방광암 수술·항암 치료’ 명의 국립암센터 비뇨의학과 서호경 교수
국립암센터 비뇨의학과 서호경 교수 / 국립암센터 제공
“담배 피우는 환자는 진료 안 봅니다. 가서 담배부터 끊고 오시라고 합니다.”
의사들에겐 자신만의 진료 원칙이 있다. 20여년 째 국립암센터에서 방광암 환자를 치료해온 서호경 교수도 그렇다. ‘흡연하는 환자는 담배를 끊기 전까지 진료하지 않는다’는 게 그만의 원칙이다. 당장 아픈 환자에겐 모진 말로 들릴 수 있지만, 결국 환자를 위해서다. 담배는 방광암 발생 위험뿐 아니라, 치료 후 재발 위험까지 높이기 때문이다. 오랜 기간 열심히 치료해도, 환자가 담배를 입에 무는 순간 온갖 노력이 수포로 돌아갈 수 있다. 서 교수를 비롯해 방광암 진료를 보는 모든 의사들이 환자들에게 금연을 강조하는 이유다. 방광암 명의 서호경 교수를 만나 방광암 원인과 치료, 예방법 등에 대해 들었다.
-담배 얘기부터 해야겠다. 금연을 왜 강조하는지?
“흡연은 방광암의 주요 위험 인자다. 담배를 피우면 연기 속 발암 물질이 혈액으로 흡수돼 신장을 통해 소변으로 배출되고, 방광 내벽에 손상을 입혀 암을 유발할 수 있다. 실제 흡연자의 경우 방광암 위험도가 3~5배 증가한다. 특히 남성의 경우 전체 방광암 환자의 약 50%가 흡연자며, 여성은 흡연자가 약 3분의 1을 차지한다. 반드시 끊어야만 극복할 수 있는 암이다.”
-흡연 외에 다른 원인은 없나?
“특정 직업군에서 사용하는 화학 물질에 오랜 시간 반복적으로 노출되면 방광암 발생 위험이 높아질 수 있다. 특히 아릴아민과 같은 화학 물질이 방광암과 연관된 것으로 알려졌다. 이로 인해 염료, 고무, 가죽, 직물, 페인트를 다루거나 인쇄업에 종사하는 사람들이 고위험군에 속한다. 만성 방광 염증, 지속적인 방광 감염도 방광암 발생 위험을 증가시킬 수 있고, 장기간 지속적인 됴뇨관 유치와 이에 따른 반복적 감염 또한 방광암의 원인이 된다. 이외에 과거 골반 부위 방사선 치료 병력, 사이클로포스파미드와 같은 항암제 사용도 방광암 위험을 높일 수 있다.”
-유전될 수도 있나?
“유전보다는 가족력이라고 볼 수 있다. 가족력이 있으면 방광암 발생 위험이 높아진다. 생활 습관을 공유하기 때문이다. 유전자도 연관이 있지만, 전립선암처럼 깊은 연관성이 있는 건 아니다. 방광암의 발암물질을 해독하는 유전자들이 없으면 방광암이 생길 위험이 있다.”
-남성 환자가 많은데, 이유는?
“앞서 말한 위험 인자들이 복합적으로 작용하기 때문으로 본다. 방광암은 남성 환자가 여성 환자보다 4대 1 정도로 많다. 과거에는 남성 흡연율이 여성보다 높고, 방광암과 관련된 직업군에 종사하는 경우가 많기 때문이라고 여겼으나, 두 가지만 원인으로 보긴 어렵다. 예를 들어 폐암도 흡연이 직접적 원인인데, 남녀 비율이 2대 1 정도로 방광암에 비해 차이가 덜 난다. 방광암이 유독 남성 환자가 더 많은 이유를 흡연만으로 설명하긴 어렵다는 거다. 최근엔 남성이 상대적으로 여성보다 과도한 음주, 건강하지 않은 식단 등 고위험 생활 습관을 가질 가능성이 높고, 남성호르몬 또한 복합적으로 작용하는 것으로 보고 있다. 실제 방광암도 전립선암처럼 남성호르몬을 억제하는 치료에 대한 연구가 진행되고 있다.”
-국내 환자 수가 늘고 있는데?
“방광암 환자 수 자체는 2004년 2916명에서 2021년 5169명으로 약 80% 증가했다. 다만 연령구조 차이를 보정한 수치인 연령표준화 발생률을 보면 이전과 큰 변화는 없다. 흡연, 화학물질 노출 등과 같은 이유보다는 우리나라의 전체적인 고령화와 더 깊은 관련이 있다고 생각된다. 실제 방광암은 나이가 들수록 발생 위험이 증가한다.”
-방광암은 생존율이 높은 암인가?
“방광암의 5년 생존율은 병기에 따라 다르다. 비근육침습성 방광암은 80% 이상 생존한다. 근육침습성 방광암은 50% 이상 생존하고, 암이 전이된 경우엔 생존율이 10% 미만이다. 최근 항체약물접합체 같은 좋은 약들이 많이 나와서 기대를 하곤 있으나, 전이성방광암은 여전히 예후가 좋지 않다. 그래도 전체 암 중엔 생존률이 높은 편이다. 전체 방광암 환자 중 70~75%가 비근육침습성 방광암인데, 비근육침습성 방광암은 다른 암들과 달리 혈뇨라는 확실한 증상이 있어 빨리 발견되기 때문이다.”
-혈뇨 외에 눈여겨봐야 할 증상은?
“방광암의 가장 흔한 증상은 통증이 동반되지 않은 육안적 혈뇨다. 아프진 않은데 혈뇨가 관찰된다는 뜻이다. 그 외에 급박뇨, 빈뇨, 배뇨통 등 배뇨증상이 동반될 수 있으며, 암이 진행된 경우 신장에서 소변이 방광으로 통과하는 것을 막아 요로폐쇄에 의한 수신증으로 측복통(옆구리 통증) 또는 신손상이 발생할 수 있다. 암이 전이되면 전이 부위에 따른 증상도 동반된다. 예를 들어 폐 전이의 경우 객혈과 기침 증상을 보이고, 뼈에 전이되면 전이 부위 통증, 병적 골절, 신경손상에 의한 마비 등이 나타날 수 있다.”
-방광염이 지속되면 방광암이 발생할 수 있나?
“방광염이 자주 재발한다고 해서 무조건 방광암의 원인이 되는 건 아니지만, 방광염이 잘 치료되지 않는 경우엔 한 번쯤 방광암을 의심해봐야 한다. 특히 여성의 경우 남성에 비해 방광염이 많이 생기는데, 육안으로 확인되는 혈뇨 증상이 오래 지속된다면 비뇨의학과 진료를 받아보는 걸 권한다.”
-어떤 검사를 받아야 하나?
“우선 병력 청취 후 소변에 피가 섞여 있는지, 염증이 있는지 확인하는 일반요검사와 암세포가 있는지 검사하는 요세포검사, 방광내시경 검사를 실시한다. 방광내시경 검사는 요도로 방광내시경을 삽입해 종양, 점막 이상 유무, 종양이 있는 경우 위치, 모양, 크기, 개수 등을 관찰한다. 혈뇨의 원인이 신우, 요관 등 상부요로일 수도 있기 때문에 복부 컴퓨터 단층촬영을 진행하기도 한다. 방광암이 진단되거나 의심되는 경우엔 병기를 평가하기 위해 흉부 컴퓨터 단층촬영과 뼈 검사 등을 추가로 시행한다.”
-국가건강검진 때 실시하는 소변 검사에서 의심 소견이 나오기도 하나?
“그렇다. 현미경으로 모든 소변을 다 검사하진 못하지만, 검사 스틱을 이용해 적혈구가 있는지 간접적으로 확인해볼 수 있다. 의사에 따라 다를 수 있으나 실제 건강검진 후 소변에서 적혈구가 확인돼 추가 검사를 받으러 왔다가 방광암으로 진단된 경우는 5% 정도에 불과했다.”
사진 = 클립아트코리아
-방광암은 어떻게 분류하나?
“방광 속 소변과 접한 부분은 요로상피세포로 덮여 있는데, 이 세포에서 기원한 요로상피세포암이 전체 방광암의 약 90%를 차지한다. 또한 만성 염증·감염과 관련 있는 편평세포암이나 대장암·위암의 흔한 형태인 선암이 발생할 수 있고, 드물게 폐에 발생하는 형태인 소세포암이 생기기도 한다. 이 경우 신경내분비세포에서 발생해 매우 공격적이며 빠르게 전이되는 경향이 있다. 이밖에 방광의 근육층 또는 방광을 둘러싼 결합조직에서 육종이 발생할 수도 있다. 요로상피세포암의 경우 근육층 침범 여부에 따라 근육침습성 방광암, 비근육침습성 방광암으로도 구분한다.”
-병기는 어떻게 나뉘나?
“다른 암과 마찬가지로
TNM 시스템을 통해 병기를 평가한다.
TNM은 종양(
Tumor), 림프절(
Nodes), 전이(
Metastasis)의 약자다. 점막 하층까지 침범하면
T1, 근육층까지 침범하면
T2, 방광을 벗어나면
T3, 인접한 장기를 침범하면
T4다.”
-치료법도 병기를 기준으로 결정하는 건가?
“병기, 분화도, 환자의 건강 상태 등을 종합적으로 고려하는데, 특히 병기에 따라 치료 방법이 달라진다. 흔히 환자들에게 이야기하는 방광암 1기는 림프절 전이나 원격 전이가 없으면서 암이 근육까지 침범하지 않은 경우다. 경요도방광종양절제술과 방광내
BCG 혹은 항암제를 주입해 방광을 보존하면서 치료한다. 2기는 암의 뿌리가 근육까지 침범한 것으로, 방광을 제거하는 근치적방광절제술이 표준 치료다. 암이 방광을 조금 벗어나 골반 림프절 전이가 발견되면 3기다. 3기는 재발 가능성이 매우 높기 때문에 시스플라틴이라는 항암제를 사용할 수 있는 경우 수술 전 항암제 치료를 먼저 실시하고 방광을 제거하는 수술을 진행한다. 원격 전이된 4기엔 항암제를 이용한 전신 치료가 표준 치료고, 출혈 조절 등 제한된 목적으로만 수술을 고려한다.”
-근치적 방광절제술은 어떻게 진행되나?
“방광암이 가장 먼저 전이하는 골반 림프절을 제거하고, 남성의 경우 방광, 전립선, 정낭을, 여성은 자궁 양측 난소와 질 일부를 제거한다. 소변을 저장하는 방광을 제거하기 때문에 새로운 소변길을 만들어주는 요로전환술도 시행한다. 요로전환술은 복벽에 주머니를 부착해야 하는 회장도관조성술과 소장 일부를 이용해 새로운 방광을 만들어 주는 정위성 신방광대치술이 대표적인 방법이다.”
-수술 받으면 완치될 수 있나?
“비근육침습성 방광암은 재발이 잦을 순 있으나 80% 이상 완치 가능하다. 근육침습성 방광암의 경우 50% 이상 완치가 가능하며, 수술 전후 세포독성항암제, 면역항암제 치료 등을 함께 시행해 생존률이 증가했다. 전이성방광암은 완치 가능성이 10% 미만이지만, 최근 면역항암제와 항체약물접합제 복합치료로 완치 가능성이 비약적으로 증가하고 있다.”
-수술을 받아도 배변에는 문제가 없나?
“비근육침습성 방광암은 본인 방광으로 정상적인 배변이 가능하지만, 근육침습성 방광암의 경우 방광 제거 후 시행하는 요로전환술에 따라 다를 수 있다. 회장도관조성술을 받았다면 정상적인 소변을 보는 것은 불가능하며, 복벽에 소변주머니를 부착해 소변을 받아내야 한다. 정위성 신방광대치술, 흔히 말하는 인공방광 수술을 받은 환자는 요도를 통해 소변을 볼 순 있으나, 장으로 만든 방광은 기존 방광과 달리 방광 근육이 없기 때문에 앉아서 배에 힘을 줘 방광에 고인 소변을 배출해야 한다.”
-인공방광 수술은 누구나 받을 수 있는 건가?
“반드시 소변주머니를 부착해야 하는 경우가 있다. 방광절제술 과정에서 전립선 첨단부에 있는 요도 괄약근이 손상되면 소변이 빠져나온다. 이 경우엔 장으로 방광을 조성해도 소변이 계속 흘러나와서 소변주머니를 부착했을 때보다 삶의 질이 떨어진다. 절제면에 암이 발생한 경우 역시 새로 조성한 방광과 맞닿을 수 있어 정위성 신방광대치술이 불가능하고, 장을 이용해 방광을 조성하기 때문에 장 상태가 안 좋은 환자도 제한된다. 기본적으로 방광은 배설하는 장기고, 소장은 흡수하는 장기다. 소장으로 방광을 조성하면 계속 재흡수가 일어나므로, 이를 다시 배설할 수 있을 정도로 신장 기능이 받쳐줘야 한다. 이외에도 힘을 주면서 소변을 보기 어려운 고령 환자나 당뇨병이 있는 환자 등도 상의 후 방법을 결정한다.”
-장을 절제해도 소화 기능에는 문제가 없나?
“대부분 문제가 없으나, 드물게 소장의 끝 부분을 절제한 후 비타민
B12, 폴레이트 등이 잘 흡수되지 않으면서 빈혈이 생기는 경우가 있다.”
-환자 입장에서는 소변주머니 사용에 거부감을 가질 수 있는데?
“인공방광이라는 수술은 삶의 질을 향상시키고자 하는 방법인데, 앞서 이야기했듯 장으로 새로운 방광을 만든다고 해서 소변주머니를 사용하는 경우보다 무조건 삶의 질이 좋은 것은 아니다. 방광을 제거하고 소변주머니를 사용하는 수술을 받은 환자들도 잘 적응해 삶의 질이 저하되지 않은 채 살고 있다. 너무 겁내기보다는 담당 의사와 상의해 적절한 요로전환술을 선택하기 바란다.”
-과거와 달라진 방광암 치료·수술 트렌드가 있을까?
“예전과 비교하면 많이 달라졌다. 근육침습방광암에서는 적극적으로 방광보존 치료를 시행하고, 로봇을 이용한 근치적 방광절제술도 증가하는 추세다. 골반림프절절제술 또한 과거에 비해 적은 범위로 절제·진행 중이다. 일부 방광암의 경우 백색광을 이용한 기존 방광내시경으로 관찰이 힘들었는데, 최근 협대역 영상을 이용한 방광내시경으로 방광종물을 보다 잘 관찰할 수 있게 됐다. 전이성방광암 환자에게 사용하는 항암제에도 많은 변화가 있었다. 10년 전만 해도 전이된 방광암 환자는 생존기간이 12개월 전후, 시스플라틴 항암제를 쓰면 14개월 정도였다. 그런데 최근 항체약물접합제 엔포투맙베도틴과 면역항암제 펨브롤리주맙을 병용했더니 생존 기간이 30개월 이상까지 늘었다. 획기적인 결과다. 이외에 방광암에도 표적치료제의 효과가 확인돼 도입되고 있으며, 검사 분야에서는 소변이나 혈액을 이용해 암을 진단하고 치료 효과를 예측하는 방법이 연구되고 있다.”
-방광암은 재발률이 높은데?
“비근육침습성 방광암은 50~70%가 방광에 재발한다. 절반 이상 재발한다고 볼 수 있다. 여러 원인이 있다. 종양을 제거해도 다른 곳에 종양이 생길 수 있고, 드물게 내시경으로 관찰되지 않은 암이 뒤늦게 발견되기도 한다. 다만 최근엔 내시경이나 방광에 주입하는 항암제가 좋아지면서 재발률이 줄고 있다. 근육침습성 방광암의 경우 방광 제거 후 약 50%가 재발한다. 방광을 제거해도 암 세포가 이미 근육 속 혈관, 림프관까지 침입했을 수 있기 때문이다.”
-비근육침습성 방광암 치료 후 근육침습성으로 재발할 수도 있나?
“그런 경우 보통 암이 진행한다고 이야기하는데, 15~30%가 그렇게 진행된다. 처음부터 근육침습성 방광암으로 발생했을 때보다 예후가 좋지 않다. 조기에 방광절제술을 시행해야 한다.”
-재발을 막기 위한 치료는?
“비근육침습성 방광암은 재발 가능성이나 근육침습성 방광암으로 진행될 위험도를 평가한 뒤 경요도방광종양절제술과 방광 내
BCG 또는 항암제 주입요법을 진행한다. 근육침습성 방광암의 경우 시스플라틴 항암제를 사용할 수 있으면 수술 전 항암치료를 시행하고, 이후 조직검사에서 재발 가능성이 높다고 판단되면 면역항암제를 부가적으로 사용한다.”
-환자에겐 어떤 노력이 필요할까?
“흡연자는 금연해야 한다. 매우 중요하다. 환자가 담배를 피운다고 하면 진료를 보지 않는다. 금연학교에 가서 담배부터 끊고 와야 한다고 말한다. 종양을 제거해도 계속 담배를 피우면 소변에 발암물질이 유입돼 재발 위험이 높아지기 때문이다. 결국 몸에 좋은 게 방광암 예방에도 좋다. 과식을 삼가고, 깨끗한 물, 신선한 야채, 과일 등을 적절히 섭취하는 게 도움이 될 수 있다. 고기는 먹어도 되지만, 가공육이나 구운 고기는 피하는 걸 권한다.”
-끝으로 방광암 진단을 받은 환자들에게 전하고 싶은 말은?
“환자를 만나보면 혈뇨를 봤는데 겁이 나서 병원에 안 오다가 뒤늦게 온 경우들이 있다. 혈뇨 증상이 있다고 해서 모두 암은 아니다. 일단 소변에 피가 보인다면 비뇨의학과에 가서 검사받기 바란다. 개인적으로, 방광암은 정말 오랜만에 신약이 나왔는데 이 약제들에 대한 허가와 급여가 빨리 진행돼 방광암 환자의 생존율이 향상될 수 있길 기대한다.”
국립암센터 비뇨의학과 서호경 교수 / 국립암센터 제공
서호경 교수는
부산대 의과대학을 졸업하고 동대학원에서 석·박사 학위를 취득했다. 현재 국립암센터 비뇨의학과 교수로 재직 중이며, 비뇨의학과 과장, 비뇨기암센터장 등을 맡고 있다. 전문 진료분야는 방광암·요관암·신우암·전립선요도암 수술과 항암치료다. 환자 진료와 함께 방광암 임상·기초연구에도 힘쓰고 있는 서 교수는 관련 논문 발표를 통해 여러 차례 학계 주목을 받기도 했다.
코미팜, 신주 1.7만주 추가 상장…CB 전환 물량 (thebigdata.co.kr)
백신, 치료제도 없는 니파 바이러스의 재출현, 걱정해야 하나?
7월 21일 14세 소년이 니파 바이러스 감염으로 사망 이후, 인도 남부 케랄라주의 보건 당국은 2024년 7월 치명적인 니파 바이러스의 재확산으로 인해 높은 경각심을 갖고 있다. 케랄라주는 전 세계적으로 바이러스 발생 위험이 가장 높은 지역 중 하나로 알려져 있다. 이 니파 바이러스는 1999년 말레이시아에서 처음 확인된 후 방글라데시, 인도, 싱가포르에서 발병하였다. 과일박쥐와 돼지 등의 동물에서 인간에게 전염된 니파 바이러스는 사람에게 치명적인 뇌부종, 뇌염, 고열을 일으킬 수 있다.
▲ 아프리카돼지열병(ASF) 대처상황 ※ 위기경보 ‘심각’(’19.9.17.~)
- 발생현황(7.28.): (양돈) 없음 (야생 멧돼지) 1건(강원 양구)
※ 확진(누계): 양돈44건(경기18, 강원17, 인천5, 경북 4) / 야생 멧돼지4,140+1건(강원1,920+1, 경북1,010, 경기674, 충북499, 부산 25, 대구 12)
"차기 美대통령 베팅 섣부르다…반도체 줄이고 바이오"
(서울=연합인포맥스) 송하린 기자 = 11월 미국 대선 전까지 국내 주식시장 색깔이 바뀔 것이라며, 반도체 비중 확대를 줄여나갈 필요가 있다는 분석이 나왔다.
김수연 한화투자증권 연구원은 29일 "반도체 업종은 2016~2018년 24개월, 2019~2022년엔 26개월 동안 상승했고 2023년부터 시작된 지금의 상승은 22개월째 계속되고 있다"며 "인공지능(AI)은 발전이 계속되겠지만 단기적으로 정체될 가능성을 염두에 둬야 한다"고 말했다.
김 연구원은 "현재 투자 수준에서 AI 기업들이 마진을 내려면 적어도 6천억달러의 매출이 필요한데 최종 수요와는 간극이 크다"며 "다음달 28일 엔비디아 실적발표가 예정돼 있지만 모멘텀 둔화로 주가가 의미 있게 오르긴 어려울 수 있다"고 예상했다.
반도체 다음은 바이오가 될 것이라고 기대했다.
김 연구원은 "다음은 중국 바이오 기업들과 거래 제한을 골자로 하는 생물보안법이 수요에 대한 기대를 불러일으킬 것 같다"며 "트럼프는 시장원리에 따라 경쟁을 유도해 약값 상승을 억제하겠다는 방침으로, 바이오시밀러를 도입하고 경쟁 신약의 허가를 장려하겠다는 것"이라고 설명했다.
트럼프 트레이드를 서두를 필요는 없다고 덧붙였다.
그는 "피격 직후 70%까지 높아졌던 트럼프의 당선확률은 점차 낮아져 55%가 됐고 카밀라 해리스 부통령의 당선 확률은 45%까지 올랐다"며 "차기 대통령이 누가 될 것인지에 베팅의 초점을 맞추는 건 섣부른 행동"이라고 말했다.